目的:本研究旨在利用纵向队列数据探讨快速眼动睡眠行为障碍(RBD)、抑郁和焦虑是否以及如何介导多巴胺能替代疗法(DRT)和帕金森病(PD)患者的冲动控制障碍(ICDs)。方法:受试者选自帕金森进展标志物计划数据库(PPMI)。排除缺失数据后,分别纳入了268名PD患者基线检查时的数据,223名患者12个月时的数据、218名患者24个月后的数据、238名患者36个月前的数据和219名患者48个月后数据。ICD、RBD、抑郁和焦虑分别采用冲动性强迫障碍问卷(Questionnaire for Impulsive-Compulsive Disorders)、RBD筛查问卷(RBD Screening Questionnaire)、老年抑郁量表(Geriatric Depression Scale)和状态特质焦虑量表(State-Trait-Anxiety Inventory)进行评估。采用由Imai等人提出的基于贝叶斯蒙特卡洛算法的因果中介模型以及Steen等人提出的将反事实结构嵌入到自然效应模型的因果中介模型,以抑郁、RBD、焦虑为中介变量,以DRT为暴露变量,ICD及其亚型发展为结局变量,构建了两种因果中介分析模型,以推断抑郁、焦虑和RBD介导的从DRT到ICD及其亚型的潜在因果途径。本研究的混杂因素采用logistic回归和多重线性回归模型进行矫正。结果:基于贝叶斯蒙特卡洛集成算法的因果中介模型结果显示,DRT与PD发病率的风险增加相关。ICD由抑郁、RBD和焦虑分别介导,平均因果中介效应分别占总效应的8.0%、16.4%、12.7%。针对ICD的特定亚型研究发现,以抑郁为中介时,针对冲动饮食(ICD-eating),DRT对ICD-eating的总效应显著,抑郁的平均因果中介效应为0.4%,占总效应的7.2%,DRT的直接效应为5.8%,占总效应的92.8%。针对冲动购买(ICD-buying),DRT对ICD-buying的总效应显著,抑郁的平均因果中介效应为0.2%,占总效应的5.3%。以RBD为中介变量时,针对ICD-eating,DRT对ICD-eating的直接效应为5.6%,RBD的平均因果中介效应为4.7%,占总效应的16.4%。针对冲动性爱好(ICD-hobbyism),DRT对ICD-hobbyism的直接效应为4.8%,RBD的平均因果中介效应为0.7%,占总效应的13.7%。以焦虑为中介变量,DRT对ICD-eating的直接效应为5.8%,焦虑的平均因果中介效应为0.6%,占总效应的10.3%。DRT对冲动性爱好的直接效应为4.9%,焦虑的平均因果中介效应为0.4%,占总效应的7.5%。基于自然效应估计模型的单一因果中介模型显示,以抑郁为中介变量时,DRT对ICD的总效应为0.663,其中抑郁的自然间接效应为0.060,OR值为1.602(95%CI:1.010,2.113),中介效应占比9.05%,自然直接效应为0.603。DRT对ICD-eating的总效应为1.038,抑郁的自然间接效应为0.079,OR值为1.082(95%CI:1.047,2.130),自然间接效应为0.079。以RBD为中介变量时,DRT对ICD的总效应为0.717,其中RBD的自然间接效应为0.097,OR值为1.101(95%CI:1.030,2.162),中介效应占比为13.52%,自然直接效应为0.620。以ICD-eating为因变量,DRT对ICD-eating的总效应为1.051,其中RBD的自然间接效应为0.164,OR值为1.178(95%CI:1.063,2.263),中介效应占比为15.60%,自然直接效应为0.887。以焦虑为中介变量时,DRT对ICD的总效应为0.667,其中焦虑的自然间接效应为0.085,OR值为1.089(95%CI:1.021,2.146),中介效应占比为12.74%,自然直接效应为0.582。对于ICD-eating,总效应为1.049,其中焦虑的自然间接效应为0.104,OR值为1.109(95%CI:1.027,2.180),中介效应占比为9.91%,自然直接效应为0.946。多重因果中介获悉更多模型显示,当中介变量为抑郁和RBD时,DRT对ICD的总效应为0.675,其中抑郁和RBD的联合自然间接效应为0.139,OR值为1.149(95%CI:1.051,2.226),中介效应占比为20.59%,自然更多直接效应为0.563。DRT对ICD-eating的总效应为1.035,其中自然间接效应为0.198,OR值为1.219(95%CI:1.064,2.331),自然直接效应为0.838。当中介变量为RBD和焦虑时,DRT对ICD的总效应为0.677,自然间接效应为0.158,OR值为1.171(95%CI:1.067,2.249,中介效应占比23.34%,自然直接效应为0.518。DRT对ICD-eating的总效应为1.035,自然间接效应为0.104,OR值为1.109(95%CI:1.083,2.337),中介效应占比为20.29%,自然直接效应为0.825。结论:1.单一因果中介模型结果显示:基于贝叶斯蒙特卡洛集成算法的抑郁、焦虑、Board Certified oncology pharmacistsRBD的独立因果中介效应成立,说明PD患者在使用DRT治疗时由于抑郁症状的出现可能会导致出现ICD及其亚型(包括ICD-eating和ICD-buying),PD患者在使用DRT治疗时由于RBD的出现会加大出现ICD及其亚型(包括ICD-eating和ICD-hobbyism)的风险,伴有焦虑的PD患者在使用DRT时会加大ICD及其亚型(包括ICD-eating和ICD-hobbyism)的发生率。基于自然效应估计模型下的单一因果中介模型中,抑郁、RBD、焦虑同样作为独立的中介因素影响着DRT与ICD。但不同的是,当PD患者出现抑郁时,使用DRT治疗只会影响ICD-eating这一个亚型的发生,同理,当PD患者出现RBD和焦虑时结果与抑郁保持一致。2.多重因果中介模型结果:基于自然效应估计下的如果PD患者同时伴有抑郁和RBD或焦虑和RBD时,采用DRT治疗时都会影响ICD及其亚型(ICD-eating)的发生。总而言之,结果提示我们针对PD患者及其临床研究者而言,除了关注与高多巴胺能状态相关的RBD、抑郁和焦虑的变化,重点关注RBD、抑郁和焦虑三者之间的联系可以帮助PD患者更好的预防ICDs。3.模型应用结果:基于贝叶斯蒙特卡洛集成算法的因果中介模型和自然效应估计算法的因果中介模型结论基本一致,前者可以比后者更为广泛的估计路径中的存在的中介效应,但后者可以提供前者无法提供的指标比如OR值及95%置信区间。若中介变量之间存在联系时,后者还可以提供前者无法提供的联合因果中介效应,这提示我们,若要更广泛的估计可能存在的中介效应时建议选择贝叶斯蒙特卡洛集成算法。而当模型中存在连续暴露或协变量时,或存在多个中介变量且相互之间存在联系时,基于自然效应估计的因果中介模型可以为我们提供联合中介效应估计值。