成纤维细胞活化蛋白(FAP)在肿瘤相关成纤维细胞中过度表达,参与多种促肿瘤作用,如血管生成、基质重塑、化疗耐药和免疫抑制。购买AZD1152-HQPAFAP在90%以上的人类上皮恶性肿瘤中表达上调,在成人正常组织中无显著表达,是一个很immune organ有前途的肿瘤诊疗分子靶点。为改善现有FAP显像探针的成像效果,本文开发了一系列具有高亲和力的FAP小分子抑制剂,并将其用于肿瘤诊断。具体研究如下:(1)为了系统地评估FAP小分子抑制剂的结构-性质相关性,本文设计合成了18个分子,针对喹啉C6位点,探究了取代基类型、构型、推拉电子能力等因素对FAP亲和力的影响。本文使用GP-AMC底物测试这些小分子抑制剂的IC_(50)值,经过几轮筛选最终得到了具有高FAP亲和力的结构QI-18,其亲和力是经典结构UAMC-1110的6.4倍。亲和力的提高有助于改善小分子抑制剂的肿瘤诊疗效果,为后续的功能化研究打下了良好的基础。(2)基于对FAPwww.selleck.cn/products/pexidartinib-plx3397小分子抑制剂的研究,本文设计合成了靶向FAP放射性核素探针,用于肿瘤的诊断。探针[~(68)Ga]Ga-CY03具有优异的FAP亲和力,可以快速富集到肿瘤区域,且具有高肿瘤摄取值以及肿瘤组织对非靶器官比值。与领域内的经典探针[~(68)Ga]Ga-FAPI-04相比,[~(68)Ga]Ga-CY03可以做到更清晰的肿瘤显像以及具有更高的图像对比度,充分展现其在肿瘤诊断方面的优势,进一步表明[~(68)Ga]Ga-CY03探针具有较高的应用价值以及临床转化潜力。(3)本文进一步探索小分子抑制剂用于FAP荧光探针的可能性,设计并合成了两种基于此的荧光探针。其中,激活型FAP分子转子探针FR-01在体外测试中显示了10倍的激活倍数,是一种较有潜力的FAP诊断示踪剂。总而言之,本文开发了一系列具有高FAP亲和力的小分子抑制剂,并将其用于肿瘤诊断。通过系统地研究小分子抑制剂的构效关系,筛选得到了具有低纳摩尔级别的抑制剂分子,以它为靶向基团制备的FAP显像探针具有优秀的肿瘤诊断能力。这些成果为进一步开发FAP诊疗探针提供了一定的指导作用。