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目的 探讨甘油三酯葡萄糖乘积指数（TyG）与高血压发病风险之间的关系，为高血压防治提供科学依据。方法 研究数据来源于2010年建立的贵州省自然人群队列，队列采用多阶段分层随机整群抽样的方法，对12个县（市、区）的48个乡镇共9 280人进行调查。2016—2020年完成了随访调查。排除失访、基线高血压患病，基线血压、甘油三酯和空腹血糖数据缺失的调查对象，最终纳入分析的基线人群5 504人。排除随访时甘油三酯和空腹血糖缺失人群，共4 367人作为动态分组人群。基线调查和随访调查均包括问卷调查、体格检查和实验室Adezmapimod检测，测定甘油AZD6738体外三酯（TG）和空腹血糖（FPG），计算甘油三酯葡萄糖乘积指数（TyG）。采用SPSS 21.0软件进行t检验、单因素方差分析、χ~2检验、Cox风险比例模型分析。采用限制性立方样条图观察TyG与高血压发病风险的剂量反应关系。结果 多因素Cox风险比例模型分析结果显示，在调整混杂因素后，与基线正常TyG组相比，基线高TyG组的高血压发病风险增加了23.1%(HR=1.231,95%CI:1.037～1.461)；与TyG维持正常组相比，正常变高组和持续高值组的高血压发病风险分别增加了51.0%(HR=1.510,95%CI:1.286～1.772)和59.8%(HR=1.598,95%CI:1.202～2.126)。与TyG升高0～<1组相比，TyG升高1～<2和≥2的人群PCR Thermocyclers高血压发病风险分别增加了37.8%(HR=1.378,95%CI:1.139～1.668)和130.5%(HR=2.305,95%CI:1.637～3.246)。限制性立方样条图的结果显示，基线TyG和TyG变化值与人群高血压发病风险均呈非线性剂量反应关系。结论 TyG是高血压的独立危险因素，过高的TyG或TyG的逐步增高都将增加高血压发病的风险，通过控制空腹血糖和甘油三酯可降低高血压的发病风险。

[目的]了解滕州市2005—2020年宫颈癌发病、死亡情况及经济负担。[方法]宫颈癌发病及死亡资料来自2005—2020年山东省慢性病监测信息管理系统，采用描述流行病学方法分析发病及死亡特征。利用信息系统查询与入户面对面方式实施2015—2020年经济负担调查，以2020年为价格基准对经济负担数据调整使其具有可比性，利用多元线性回归分析直接医疗费用影biopsie des glandes salivaires响因素。[结果] 2005—2020年宫颈癌年均粗发病率10.96/10万，中标发病率8.50/10万；粗死亡率4.89/10万，中标死亡率3.81/10万。16年间年均粗发病率上升172.75%，粗死亡率下降39.75%，发病及死亡年龄分别后移8.27岁和6.06岁，总体上呈现了发病率升高且年轻化以及死亡率下降，发selleck Dibutyryl-cAMP病和死亡年龄后移的趋势。2015—2020年宫颈癌总经济负担城区人均中位数为209 930.87元，显著高于农村地区人均的103 596.44元(P<0.01)。直接经济负担占总经济负担的68.56%，农村地区（68.36%）显著高于城区（61.6Docetaxel供应商2%）；自付医疗费用占比农村地区为56.68%，显著高于城区（48.06%）(P<0.01)。多元线性回归模型分析结果显示，医疗保障条件好、诊疗医院级别高、住院时间长、住院次数多、城区户籍和发病年龄大是直接医疗费用增加的正向因素。[结论]滕州市宫颈癌发病率逐年升高且呈年轻化趋势，医疗经济负担严重且农村地区高于城区，应当继续加强宫颈癌的早诊早治措施的推广。

目的探讨不同剂量紫外线对光化性角化病(AK)与正常皮肤组织中增殖与凋亡、及p53、基质金属蛋白酶(MMP)2和MMP9表达的影响。方法 AK与正常皮肤组织分别分为4个组BMS-907351 IC50,对照组(照射剂量为0 J/cm~2)、5 J/cm~2组、10 J/cm~skin immunity2组、20 J/cm~2组。每块组织连续照射4 d,继续培养24 h后取材。TUNEL检测细胞凋亡、Ki-67检测细胞增殖情况,定量PCR及免疫组化法检测p53、MMP2及MMP9表达。结果紫外线照射后,与对照组相比,凋亡细胞百分比在正常皮肤组织10、20 J/cm~2组(46.8±2.1,56.7±2.4)增加,在AK 20 J/cm~2(43.5±1.5)组增加,正常皮肤组织10、20 J/cm~2组比AK同剂量组增加(P<0.05);Ki-67阳性细胞百分比在正常皮肤组织20 J/cm~2组(3.34±0.76)表达减少(P<0.05),在AK中无明显变化(P>0.05);p53 mRNA(5 J/cm~2:1.106±0.025;10 J/cm~2:1.259±0.045;20 J/cm~2:1.425±0.053)及蛋白(10 J/cm~2:0.1169±0.0032;20 J/cm~2:0.1454±0.0047)在正常皮肤组织中表达增加,在AK中,mRNA(10 J/cm~2:0.611±0.050;20 J/cm~2:0.578±0.070)及蛋白(20 J/cm~2:0.0404±0.0027)表达减少(P<0.05);正常皮肤组织中MMP2 mRNA及蛋白(10 J/cm~2:1.086±0.013,0.0843±0.0024;20 J/cm~2:1.417±0.036,0.1236±0.0042)、MMP9 mRNA及蛋白(20 J/cm~2:1.395±0.026,0.3065±0.0162)表达增加,AK中MMP2 mRNA及蛋白(20 J/cm~2:1.296±0.028,0.0744±0.0032)、MMP9mRNA及蛋白(10 J/cm~2:1.298±0.035,0.0992±0.0053;20 J/cm~2:1.GSKJ4细胞培养286±0.032,0.1010±0.0063)表达增加(P<0.05)。结论紫外线促进AK进展可能与其下调p53表达,上调MMP2和MMP9有关。

目的 探讨钙通道阻滞剂(CCB)对不同血脂异常高血压患者血压的影响。方法 本文数据来源于马来酸左旋氨氯地平与苯磺酸氨氯地平在高血压治疗中的比较效果研究(LEADEGSK1349572体外R)中基线血脂资料完整的2 341例高血压患者。按照研究方案，患者服用CCB苯磺酸氨氯地平或马来酸左旋氨氯地平治疗并随访24个月，共进行7次随访。根据基线血清总胆固醇和三酰甘油水平将入选患者分为四组：混合高脂组(总胆固醇≥6.2且三酰甘油≥2.3 mmol/L),高胆固醇组(总胆固醇≥6.2 mmol/L且三酰甘油<2.3 mmol/L),高三酰甘油组(总胆固醇<6.2 mmol/L且三酰甘油≥2.3 mmol/L),血脂正常组(总胆固醇<6.2 mmol/L且三酰甘油<2.3 mmol/L),比较各组患者服用CCB后的血压达标率Drug response biomarker、血压降低幅度的差异。结果 不同血脂异常分组患者的收缩压降幅差异有统计学意义(F=3.451,P=0.016);不同时间患者的收缩压降幅(F=89.298,P<0.001)、舒张压降幅(F=4购买PF-073213321.774,P<0.001)差异有统计学意义。与血脂正常组比较，高三酰甘油组和混合高脂组的血压达标率降低(P<0.001);不同时间患者的血压达标率与基线血压达标率差异有统计学意义(均P<0.05)。调整混杂因素后，与血脂正常组相比，混合高脂组接受CCB治疗1个月(β=2.740,95%CI 1.130～4.350)、2个月(2.185,0.622～3.747)、3个月(2.949,1.478～4.419)、6个月(2.556,1.159～3.953)、12个月(2.141,0.793～3.488)和18个月(1.776,0.490～3.062)收缩压降幅增加；调整混杂因素后，混合高脂组接受CCB治疗1个月(OR=0.507,95%CI 0.363～0.709)、2个月(0.557,0.390～0.796)、3个月(0.661,0.450～0.972)、6个月(0.648,0.425～0.988)、12个月(0.577,0.370～0.900)血压达标率低于血脂正常组，治疗18个月及24个月两组达标率差异无统计学意义。结论 合并高脂血症的高血压患者血压水平更高、达标率更低；不同血脂水平的高血压患者对CCB的降压反应(收缩压)存在差异，CCB对合并混合型高脂血症患者的降压疗效更好。

目的 研究红霉素通过抑制PI3K/Akt通路增加Nrf2蛋白表达从而减轻烟草烟雾暴露下单核细胞炎性反应的效果。方法 以人单核细胞株（U937）为研究对象，采用烟草烟雾提取物（CSE）制造细胞氧化应激模型，分为空白对照（NC）组、CSE组（CSE刺激细胞）、红霉素组（红霉素预孵育+CSE刺激细胞）、抑制剂组（PI3K通路抑制剂LY294002预孵育+CSE刺激细胞）等4组。根据转染Nrf2-siRNA干扰细胞中Nrf2蛋白的表达，分为siRNANC对照组、siRNANC+CSE组、NC+CSE+红霉素组、Nrf2-siRNA组、Nrf2-siRNA+CSE组、Nrf2-siRNA+CSE+红霉素组等6组。采用逆转录-聚合酶链式反应（RT-PCR）检测各组细胞中Akt mRNA、Nrf2mRNA的表达。采用Westernblotting检测各组细胞内Akt、pAkt、Nrf2、核因子（NF）-κBp65蛋白的水平。结果在CSE刺激下，白细胞介素（IL）-8水平明显升高，pAkt及NF-κ确认细节Bp65蛋白的表达水平上升，Nrf2蛋白及Nrf2mRNA的表达水平下降。经LY294002或红霉素预孵育后，IL-8水平较CSE组下降，pAkt及NF-κBpbiomarker screening65蛋白的表达水平下降，Nrf2蛋白及Nrf2mRNA的表达水平有所升高，差异均有统计学意义（P<0.05）。各组Akt mRNA水平比较差异无统计学意义（P>0.05）。此外，Nrf2-siRNA组Nrf2的表达水平较siRNANC组明显降低，且siRNA组Nrf2的表达水平经CSE刺激及红霉素干预后无明显变化；而siRNANC组经CSE刺激后Nrf2表达水平下降，经红霉素干预后表达水平上升。siRNANC组及Nrf2-LY294002作用siRNA组经CSE刺激后NF-κBp65及pAkt表达水平上升，经红霉素干预后表达水平下降。Nrf2-siRNA组与siRNANC组的NF-κBp65及pAkt表达水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。6组间Akt蛋白的表达水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。结论 红霉素可通过抑制PI3K/Akt通路增加Nrf2蛋白的表达减轻烟草烟雾暴露下单核细胞的炎性反应。

目的 分析不同参考影像(定位CT:Imag_(CT);体表光学：有膜Imag_(Cat)、无膜Imag_(Cat))、配准算法(弹性：Algo_(ela);刚性：AlgVE-822纯度o_(rig))、感兴趣区(头+颈：ROI_(HN);头：ROI_H;颈：ROI_N)对Catalyst HD引导头颈部放疗摆位的影响。方法 随机选取33例头颈部肿瘤患者，均用热塑膜仰卧位固定。首次基于激光摆位，锥形束CT(CBCT)验证后分别获取有，Imag_(Cat)、无膜Imag_(Cat),再次CBCT验证后治疗；非首次则每天Catalyst系统结合每周1次CBCT。改变上述参数，记录相应摆位误差(SE_(CBCT)、SE_(Cat))。结果 采用ROI_(HN)模式，Imag_(CT)与无膜Imag_(Cat)的SE_(Cat)除左右(LR)方向均差异有统计学意义(P<0.05);以Imag_(Cat)为参考，SE_(CBCT)与无膜SE_(Cat)的差异小于其与有膜SE_(Cat)的差异，Algo_(ela)与Algo_(rig)对比发现：无膜平移SE_(Cat)对于>6selleck合成0岁男性在头脚(SI)方向、女性在腹背(AP)、SI方向，旋转SE_(Cat)除女性在左右旋转(Roll)方向外均差异显著(P<0.05)。ROI_(HN)、ROI_H、ROI_N模式两两比较，基于Algo_(ela)的无膜平移SE_(Cat)仅ROI_(HN)、ROI_N之间差异无统计学意义(P>0conventional cytogenetic technique.05),其余差异均有统计学意义(P<0.05)。对比Imag_(CT)与Imag_(Cat),≤45岁男性、>60岁女性的SE_(Cat) 3种模式下在头脚旋转(Rot)、腹背旋转(Pitch)方向规律一致，差异均无统计学意义(P>0.05)。此外，在SI方向≤45岁女性无膜SE_(Cat)与年龄呈负相关，>45～60岁男性则呈正相关。结论 Catalyst系统监测与其参考影像、配准算法、ROI等参数关联显著。

肾间质纤维化(renal interstitial fibrosis，RIF)是慢性肾脏疾病进展至肾功能衰竭的共同通路，其发病机制主要与肾脏炎症损伤、氧化应激、细胞凋亡、细胞外基selleck合成质(ECM)的过度沉积等相关，TGF-β1信号通路、mTOR信号通路等多种信号通selleck JNJ-42756493路介导了RIF的发生发展。因其发生机制复杂，临床上尚无特异性防治措施。自噬是真核细胞产生的非损伤性应答，通过降解和重吸收作用，参与维持组织内稳autochthonous hepatitis e态的平衡。目前，中医药在治疗慢性肾脏疾病延缓RIF的进程中以其多成分、多效应、多靶点的独特优势取得了较好的临床疗效。学者研究发现自噬与中医阴阳学说、癥瘕积聚理论等在一定程度上相符合，并且自噬参与了RIF的诸多环节，RIF病程进展与自噬关系密切，通过干预自噬靶向治疗RIF已成为研究的前沿方向。然而，有关自噬在RIF中的作用及中医药调控自噬治疗RIF的研究相对比较少，因此，有必要进一步阐述自噬与RIF的关系，以明确自噬在RIF中发挥的作用机制及中医药调控自噬靶向治疗RIF的机制，本文就中医理论与自噬和RIF的相关性，结合自噬在RIF中炎症损伤、氧化应激、细胞凋亡、ECM过度沉积等的作用，自噬与TGF-β1信号通路、mTOR信号通路在RIF的调控机制，对自噬在RIF中的作用及中药干预的研究进行系统性的疏理和总结，以期为RIF的治疗及新药研发提供一定的参考依据。

目的:对一家系中2名掌跖角化-牙周破坏综合征(Papillon-Lefèvre syndrome,PLS)患者及父母进行CTSC基因突变检测，并对突变的组织蛋白酶C进行简要功能分析。方法:(1)针对一个PLS综合征家系，对其进行CTSC基因测序筛查。(2)对研究中发现的CTSC基因突变位点，采用蛋白质结构预测服务器I-TASSER进行组织蛋白酶C蛋白结构预测分析。(3)提取患者及父母外周静脉血中白细胞，测定组织蛋白酶C的活性，并与正常组对比。结果:(1)本家系中2名PLS患者均发现第immune T cell responses六、七外显子的c.774 C>G(p.C258W)和c.1033 T>A(p.Y345N)杂合错义突变，其中c.1033 T>A为首次报selleckchem Laduviglusib道。(2)以上两位点突变后蛋白构象与野生型对比CH-223191 NMR，整体结构并未发生明显改变。(3)2名PLS患者的组织蛋白酶C活性较正常对照组平均降低约77%,父亲及母亲的组织蛋白酶C活性降低约23%及63%。结论:本研究中2例PLS患者均存在CTSC基因的复合型杂合子突变，突变位点为c.774 C>G(p.C258W)和c.1033 T>A(p.Y345N),其中c.1033 T>A为新发现的突变位点。该复合型杂合突变并未造成组织蛋白酶C蛋白结构改变，但会造成组织蛋白酶C活性减低。

目的探究骨形成蛋白4(BMP4)在血小板源性生长因子(PDGF)诱导的肺动脉重塑中的作用及其机制。方法本研究为实验研究。使用细胞活力检测、蛋白活力测定、蛋白质印迹法、siRNA干扰技术等方法研究BMP4对肺动脉平滑肌细胞(PASaliva biomarkerSMC)的作用。烟雾连续暴露12周小鼠构建肺动脉重Rapamycin供应商塑的动物模型, 免疫荧光检测肺动脉BMP4的表达。结果相较于PDGF组, PDGF+BMP4组能够抑制Ⅰ型胶原蛋白的合成(P0.001)和钙蛋白酶活性(P0.001)。相较于对照组, 蛋白激酶A(PKA)的活性增加(P0.001)。已知PKA是钙蛋白酶活性的负调控因子。使用PKA激活剂后, PDGF诱导的钙蛋白酶活性下降(P0.01)。siRNA沉默PKA, 由BNaporafenibMP4下调的钙蛋白酶活性得以恢复(P0.001), 并增加了Ⅰ型胶原蛋白的表达量(P0.001)。与PDGF组相比, PDGF+BMP4抑制转化生长因子β1(TGF-β1)的活化(P0.001)和Smad2/3的磷酸化(P0.001)。在烟雾暴露的小鼠肺动脉中, BMP4蛋白表达降低(P0.001)。结论 BMP4通过激活PKA抑制钙蛋白酶-TGF-β1信号轴, 导致PASMC Ⅰ型胶原蛋白合成下降。BMP4作为一种保护因素阻碍肺动脉重塑。

光动力疗法(PDT)是一种具有微创、高生物安全性的组合治疗方法,已经在生物医学领域得到了广泛关注。然而,由于PDT治疗所依赖的光敏剂(PS)大多都具有疏水性,在体内很容易发生聚集和淬灭,严重降低了 PS的利用效率和PDT的治疗效果。蛋白酶是生物新陈代谢的主要成分,具有良好的生物相容性和高催化活性,可作为一种理想的光敏剂载体,实现催化增强的PDT治疗。但是,使用常规的化学偶联方法实现蛋白酶与PS分子的结合往往会削弱蛋白酶的生物活性,从而影响其实际应用效果。发展高效PS输送的新理论、新方法、新结构是生物医学应用的迫切需要,也是基础研究的重要科学问题。因此,我们提出可以通过物理吸附的方法,依靠蛋白酶与光敏剂之间的非共价相互作用(氢键、静电相互作用、π-π堆叠和范德华相互作用等)实现光敏剂与蛋白酶之间的组装,这样不仅可以实现光敏剂的负载,同时也避免了化学修饰对蛋白酶稳定性和生物活性的不良影响。基于此,本论文首先通过分子动力学模拟的方法,详细地研究了过氧化氢酶(CAT)、葡萄糖氧化酶(GOx)和溶菌酶(LZ)三种蛋白酶的二级结构对光敏剂二氢卟吩e6(Ce6)的结合倾向性,并在此基础上发展了一种普适的蛋白酶纳米光敏剂的合成策略,且系统探讨了其在抗菌应用领域的PDT治疗效果。本论文的主要研究内容和成果如下:1.通过分子动力学模拟的方法,系统地研究了 Ce6分子与过氧化氢酶(CAT)、葡萄糖氧化酶(GOx)、溶菌酶(LZ)三种蛋白酶的相互作用机制和结合过程。模拟结果表明,三种蛋白酶均可以和小分子发生相互作用并结合,且发现蛋白酶的螺旋(Helix)结构要比β-折叠(β-sheet)结构更容易与小分子发生相互作用,这可能与Helix结构可以和Ce6分子形成更多的氢键有关。为了进一步验证Helix结构与Ce6的结合倾向性,我们分别选取了仅包含Helix结构域的HP35蛋白和仅包含β-sheet结构域的aβ42蛋白进行了更加深入的研究。通过Ce6分子与两种蛋白的结合位置演变,我们发现与aβ42蛋白相比,Ce6分子和HP35蛋白显示出更高的结合概率,这进一步验证了我们之前的结论。同时,我们还发现,Ce6分子与蛋白酶之间的静电相互作用也会对它们之间的结寻找更多合产生一定的影响。模拟结果显示,分布在蛋白酶表面的正电荷区域越多,Ce6分子便越有可能与蛋白酶相结合。2.基于蛋白酶Helix结构域与Ce6的结合倾向性,我们发展了一种制备蛋白酶纳米光敏剂的普适性策略。在聚乙烯吡咯烷酮(PVP)的作用下,CAT、GOx、LZ三种蛋白酶均可与Ce6稳定结合并形成蛋白酶纳米光敏剂CAT-Ce6 NPs、GOx-Ce6 NPs和LZ-Ce6 NPs。实验表明,所形成的蛋白酶纳米光敏剂具有良好的生物相容性,且Ce6的负载和PVP的包覆可以进一步提高蛋白酶的稳定性。催化实验表明,所制备的三种蛋白酶纳米光敏剂分别具有显著的CAT、GOx、LZ催化活性,说明Ce6的负载和PVP的包覆并没有对相应蛋白酶的催化能力造成影响。3.为了考察所制备的蛋白酶纳米光敏剂的PDT效果,我们以金黄色葡萄球菌为研究对象,对CAT-Ce6 NPs的PDT抗菌效果进行了评估。通过细菌形态学研究发现,CAT-Ce6NPs可以有效地破坏细菌的细胞壁和细胞膜,具有优异的光动力抗菌效果。通过模拟细菌感MEK抑制剂染微环境,我们证实了 CAT-Ce6 NPs可以通过分解环境中的过氧化氢(H2O2)为光动力疗法提供氧气(O2),从而有效改善乏氧微环境并增Glycopeptide antibiotics强PDT的抗菌效果。动物活体实验表明,CAT-Ce6NPs可以有效缓解小鼠细菌感染(皮下脓肿模型)的乏氧微环境,进而提升PDT抗菌效果,实现脓肿的有效快速治疗。综上所述,通过系统探索蛋白酶与光敏剂之间的物理相互作用,我们实现了蛋白酶纳米光敏剂的可控组装和增强的PDT抗菌效果。本论文的研究成果不仅有助于蛋白光敏剂功能的预测和调控,而且对高生物相容性和丰富生物学功能的智能纳米光敏剂的设计和开发具有理论指导意义。