背景:骨关节炎(Osteoarthritis,OA)是目前最普遍的慢性退化性关节疾病,是导致残疾的第四大原因。鉴于目前对骨关节炎治疗的局限性,迫切需要开发更安全、更有效的替代疗法。XMU-MP-1是Hippo通路中关键的哺乳动物STE20样蛋白激酶1/2(mammalian STE20-like protein kinase 1/2,MST1/2)的选择性抑制剂,可激活下游效应分子Yes相关蛋白(Yes-associated protein,YAP)和PDZ结合基序转录共激活因子(transcriptional coactivator with PDZ-binding motif,TAZ)。在小鼠的胃肠道修复以及肝脏修复和再生研究中表现出了良好的效果。目的:本研究旨在探究XMU-MP-1在白细胞介素-1β(Interleukin-1β,IL-1β)诱导的软骨细胞炎症中的抗炎和保护作用,以及其机制,以期更好地理解其抗炎机制。此外,经过对内侧半月板手术失稳模型(Surgical destabilization of medial meniscus mouse,DMM)的研究,我们发现了其独特的疗效。方法:我们采用实时定量聚合酶链反应(q PCR)技术,研究XMU-MP-1对IL-1β诱导的炎症相关基因白介素-6(Interleukin-6,IL-6)、诱导型一氧化氮合酶(Inducible nitric oxide synthase,INOS)和肿瘤坏死因子-α(Tumor necrosis factor-α,TNF-α)的转录Erastin半抑制浓度水平的影响,同时利用蛋白质印迹(Western Blot,WB)技术,研究XMU-MP-1对INOS和环氧酶2(Cyclooxygenase 2,COX-2)的翻译水平的影响。在这项研究中,我们使用了多种实验方法,包括q PCR、WB和细胞免疫荧光技术,来检测XMU-MP-1对IL-1β诱导的细胞外基质(Extracellular matrix,ECM)降解的保护作用。与此同时,我们还观察了TAZ的表达的变化。经过WB和细胞免疫荧光检测,我们发现XMU-MP-1能够上调TAZ的表达,并且对下游核转录因子κB(Nuclear factor-kappa B,NF-κB)信号通路有显著影响。在慢病毒转染沉默TAZ后,我们进一步验证了这种关系。最后,通过在体内构建DMM模型,腹腔注射XMU-MP-1对小鼠进行治疗后,在组织学上对小鼠膝关节的样本进行苏木色和伊红染色(Haematoxylin and eoimmune trainingsin staining,HE染色),番红O染色及免疫组织化学和OARSI评分明确了XMU-MP-1对小鼠骨关节炎的保护及治疗作用。结果:经过XMU-MP-1处理,可以有效地阻断IL-1β引发的炎症反应,包括IL-6、INOS和COX2的表达,而且这种抑制作用与剂SAHA量成正比。研究发现,XMU-MP-1处理可以有效地抑制IL-1β诱导的软骨细胞外基质降解,同时,TAZ表达量显著增加,且主要集中在核内。经过WB实验的证实,XMU-MP-1的应用可以显著抑制NF-κB信号通路,而当慢性病毒感染沉默TAZ后,这种抑制效果会逐渐减弱。结果表明,XMUMP-1可能通过激活TAZ入核,阻断NF-κB信号通路,从而有效抑制IL-1β引起的软骨细胞炎症。最后,经过体内实验的证实,XMU-MP-1可以有效地抵抗DMM模型诱导的小鼠骨关节炎,从而起到保护作用。结论:经过实验证明,XMU-MP-1可以有效抑制Hippo通路激酶的磷酸化,从而显著提升TAZ的表达水平。研究发现,XMU-MP-1可以有效地抑制软骨细胞炎症反应,其中包括IL-6和INOS的基因和蛋白的表达,而且XMU-MP-1可以有效地改善IL-1β引起的软骨细胞ECM降解,同时还可以促进细胞外基质的生成。研究表明,XMUMP-1可以通过促进TAZ的进入细胞核,有效抑制IL-1β诱导的NF-κB信号通路,从而使软骨细胞免受损伤。经过深入的实验研究,XMU-MP-1能够有效地抑制和阻止小鼠OA的进展,从而达到良好的治疗效果。经过我们的研究,XMU-MP-1有望成为一种有效的治疗骨关节炎的新型药物,具有潜在的治疗价值。