硫代乙酰胺(thioacetamide,TAA)作为一种有机硫化合物,进入肝脏后经一系列氧化反应可使肝脏中某些关键的蛋白质合成受阻,还可以通过影响肝细胞中酶的代谢,最终诱导肝脏损伤。肝脏是机体重要的代谢器官之一,TAA经过肝微粒体代谢活化,导致氧化应激和肝脏实质细胞坏死。过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)是肝脏中关键的核受体和转录调节剂。激活的PPAR配体与类视黄醇X受体(RXR)结合形成异二聚体,其异二聚体可影响脂质代谢、葡萄糖代谢和炎症反应过程中相关基因的表达。贝沙罗汀(Bexarotene,Bex)是RXR核受体激动剂,可促进RXR与其受体伴侣形成异二聚体,调节控制细胞分化和增殖基因的表达。我们的研究旨在探索TAA诱导斑马鱼肝纤维化的分子机制,为临床中肝纤维化建立药物评估模型提供理论依据。本研究以肝脏胰腺双转基因斑马鱼为研究对象,选取受精后4小时(hours after fertilization,hpf)的斑马鱼胚胎。在48hpf用溶解浓度为0.0GSK21184366%TAA养殖水浸泡6天,构建肝纤维化模型。实验组分为对照组,0.06%TAA组,6.25 ng/mL Bex组,TAA+B ex组。TAA处理6天后,切片HE染色可见肝Cobimetinib脏组织结构紊乱,肝细胞数量减少。天狼星红染色和Masson染色可见明显的胶原纤维沉积。转录组分析结果显示,TAA组与对照组之间共富集到1696个差异表达基因。对差异表达基因进行GO富集分析发现,这些差异表达基因涉及脂质转运、过氧化物酶活性等多种生物活性功能。KEGG富集分析结果表明,PPAcarotenoid biosynthesisR信号通路和视黄醇代谢与TAA诱导斑马鱼幼鱼肝纤维化密切相关。在加入RXR受体激动剂Bex后,与TAA组相比,Bex处理后肝细胞数量增加(p<0.01)。天狼星红染色和Masson染色可见胶原纤维沉积较TAA组显著降低(p<0.01)。整体油红O染色显示,Bex组斑马鱼肝脏中脂肪堆积减轻。a-SMA抗体染色结果发现,TAA处理后a-SMA水平显著升高(p<0.01),在加入Bex后a-SMA表达减少。进一步通过qPCR检测发现,aldh3、col1a1、acta、mmp、ppar基因表达量与转录组同呈上调趋势,经Bex处理后上述基因均表达下调。结果表明,PPAR/RXR通过控制脂质代谢和视黄醇代谢稳态参与调节TAA诱导的斑马鱼肝纤维化。