衰老是所有生物有机体不可避免的事件,是由一系列退行性进程所导致的复杂过程。衰老本身不可逆转,但衰老的进程却是可以被干预而延缓的。寻找能够抗衰老的药物或化合物并研究其作用机制,是学术界广泛认可的有效的抗衰老手段之一,也是抗衰老领域的一个重要课题。激活剂2-(1-苯并呋喃-2-基)-N-(二苯甲基)喹啉-4-甲酰胺(12q)是一种新合成的SIRT6(SIRTUIN6)激活剂,简称6546。据研究结果显示,6546在小鼠身上显示出抗肿瘤作用,并且能够影响一些与衰老有关的分子信号通路。因此,6546可能具有潜在的抗衰老作用。本实验以黑腹果蝇为模式生物,探究SIRT6激活剂6546是否具有抗衰老作用,并进一步探索其抗衰老作用的分子机制。主要研究结果如下:1.在果蝇食物中添加不同浓度的SIRT6激活剂6546,发现低浓度的SIRT6激活剂MCC950临床试验可以延长果蝇的寿命。通过进一步筛选,与对照组相比,发现最佳浓度为1μM的激活剂能够显著延长雌性和雄性果蝇的寿命,延寿幅度分别为9%和15%。2.SIRT6激活剂6546可以显著提高雄性和untethered fluidic actuation雌性果蝇体内SIRT6基因的表达量。同时发现使用激活剂6546后的果蝇,其H3K9位点乙酰化水平显著降低。这说明该激活剂能够在果蝇体内促进SIRT6过表达,并发挥去乙酰化作用。3.SIRT6激活剂6546对果蝇的繁殖力无显著影响,但显著地减缓了运动能力随年龄的增长而衰退的趋势。4.SIRT6激活剂6546对果蝇的抗压能力具有较好的影响。它显著提高了果蝇的抗饥饿和抗热能力,但对抗氧化性没有显著影响。5.SIRT6激活剂可以通过参与果蝇糖脂代谢途径从而延长寿命。6546显著改善了果蝇体内的血糖和甘油三酯的水平。老年实验组果蝇的血糖水平提升,说明激活剂6546使果蝇体内的血糖水平维持在年轻的状态。6.在采食量没有显著变化的情况下,SIRT6激活剂6546在一定程度上降低了果蝇的体重和蛋白合成,表明它与雷帕霉素抑制m TOR减少蛋白质的合成并延长果蝇的寿命可能存在重叠作用。7.SIRT6激活剂6546可以调节果蝇线粒体功能,从而改善果蝇的健康寿命。6546能明显增加TCA循环、有氧呼吸和电子传递链的有关基因表达量,并提高了老年果蝇体内ATP的水平。综上所述,SIRT6激活剂6546具有较好的延长果蝇寿命的效果。一方面,通过维持老年果蝇体内糖脂代谢水平的年轻化发挥作用;另一方面,通过调节线粒体功能的变化来调控衰老过程,进而延长寿命。这种药物还提高了果蝇对于恶劣环境的抗性,提高果蝇的运动能力从而发挥抗衰老作用。本研究结果可为SIRTselleck NMR6激活剂6546应用于其它动物与人类的研究提供了实验依据,为增加抗衰老药物的选择提供了参考,对药物抗衰老研究具有重要的理论与实际意义。