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目的：观察加味半夏泻心汤联合质子泵抑制剂(proton pump inhibitors, PPIs)降阶梯撤药对非糜烂性反流病(non-erosive reflux disease, NERD)寒热错杂证患者生活质量、焦虑抑郁状态的影响。方法：88例NERD寒热错杂证患者随机分为观察组46例和对selleck NMR照组42例。观察组给予加味半夏泻心汤+PPIs降阶梯撤药，对照组予加味半夏泻心汤安慰剂+PPIs降阶梯撤药。比较两组患者治疗前后中医证候疗效，反流与烧心视觉模拟量表(visual analogue scale, VAS)、胃Medico-legal autopsy食管反流病健康相关生活质量(GERD health related quality of life, GERD＿HRQL)量表、胃食管反流病患者报告结局指标(GERD patient reported outcomes, GERD＿PRO)量表、焦虑自评量表(self-rating anxiety scale, SAS)、抑郁自评量表IACS-010759浓度(self-rating depression scale, SDS)评分及不良反应。结果：治疗6周后，观察组为有效率84.8%(39/46),对照组有效率为64.3%(27/42),两组有效率比较，差异有统计学意义(P<0.05)。两组患者治疗2周、治疗4周、治疗6周的烧心VAS评分、SAS评分均低于治疗前，且观察组以上评分低于同期对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。两组患者治疗2周、治疗4周、治疗6周的反流与烧心GERD＿HRQL量表评分均低于治疗前，且观察组治疗4周、治疗6周以上评分均低于同期对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。两组患者治疗2周、治疗4周、治疗6周的反流VAS评分、反流与烧心GERD＿PRO量表评分、SDS评分均低于治疗前，且观察组治疗6周以上评分低于同期对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。两组均未出现不良反应。结论：加味半夏泻心汤联合PPIs降阶梯撤药治疗NERD寒热错杂证疗效显著，能够有效改善患者的生活质量与焦虑抑郁状态，且安全性好。

背景传染性单核细胞增多症(Infectious Mononucleosis,IM)是一种以咽峡炎、肝脾肿大、颈部淋巴结肿大、乏力、发热等症状为特征的一种临床综合征,最常由EB病毒(Epstein-Barr virus,EBV)感染引起。研究表明EBV感染会激活大量CD8~+T细胞进行免疫应答,从而发挥抗病毒作用,但同时也可引起免疫紊乱,导致组织器官损伤的发生。近年来,一种在淋巴滤泡中表达C-X-C趋化因子受体5(C-X-C chemoki ne receptor type 5,CXCR5)的CD8~+T细胞亚群在病毒感染中被广泛描述,其具有较低的耗竭表达水平并且展现出更高的增殖活性及细胞毒性。此外,CXCR5~+CD8~+T细胞还能够调节自身免疫抗体的产生,参与了自身免疫性疾病的发病机制。截至目前,国内外尚无关于CXCR5~+CD8~+T细胞在EBV相关性IM疾病影响的研究。实验目的本研究主要探讨CXCR5~+CD8~+T细胞在EBV相关性IM的分布特点以及临床意义。实验方法收集2020年9月至2022年6月青岛大学医学院附属烟台毓璜顶医院儿内科收治的87例EBV相关性IM急性期患儿、30例同期来院健康查体儿童外周血,采用流式细胞术分析入选儿童的外周血,同时收集患儿临床资料进行统计学分析。结果1.与健康对照儿童相比,急性期EBV相关性IM患儿外周血淋巴细胞、T细胞绝对值计数及比例明显升高,而B细胞均明显降低;CD8~+T细胞绝对值计数及比例明显升高,CD4~+T细胞比例明显降低但计数无统计学差异,CD4~+/CD8~+比值明显降低PF-03084014。2.相较于健康对照儿童CXCR5~+CD8~+T细胞绝对值计数、CXCR5~+CD8~+/CD3~+比值在EBV感染急性期显著增加,但CXCR5~+CD8~+/CD8~+比值减低。3.将EBV相关性IM急性期患儿以CXCR5~+CD8~+T细胞绝对值MK-2206抑制剂计数中位值分为高、低表达两组,高表达组中出现发热>7天、皮疹、肝脾肿大、淋巴结肿大、EB V-VCA-Ig M阳性的几率、白细胞、淋巴细胞、T淋巴细胞绝对值计数以及ALT、Ig G、Ig M滴度均高于低表达组,而EBV DNA病毒载量、B细胞绝对值计数低于低表达组。4.EBV相关性IM急性期患儿循环中CXCR5~+CD8~+T细胞绝对值计数与B细胞绝对值计数及EBV DNANonsense mediated decay载量呈负相关,与ALT、Ig G、Ig M滴度呈正相关。5.Logistic回归分析显示肝脾肿大、EBV-VCA-Ig M阳性以及CXCR5~+CD8~+T细胞绝对值计数上升是EBV相关性肝损伤的独立危险因素。6.接受者操作特性曲线(receiver operating characteristic curve,ROC)分析显示CXCR5~+CD8~+T细胞绝对值计数对于EBV相关性IM具有较好的诊断价值,当最佳截断值为26.42/μL时,IM诊断的灵敏度和特异度分别为95.4%和93.33%。CXCR5~+CD8~+T细胞绝对值计数能够预测EBV相关性肝损伤,CXCR5~+CD8~+T细胞绝对值计数的最佳截断值为48.44/μL时,识别肝功能损伤的灵敏度和特异度分别为90.48%和83.33%。结论1.EBV感染会激活患儿机体细胞免疫反应实现病毒的清除,但过度的免疫反应会导致免疫紊乱的出现。2.CXCR5~+CD8~+T细胞随着IM病程变化出现波动,其可能参与了EBV的清除,但同时也参与了EBV相关性IM的免疫紊乱机制。3.CXCR5~+CD8~+T细胞可能导致了EBV相关性IM患儿长期发热、皮疹、淋巴结肿大、肝脾肿大的产生。4.CXCR5~+CD8~+T细胞绝对值计数的升高可以作为EBV相关性肝损伤的独立危险因素。5.CXCR5~+CD8~+T细胞对于EBV相关性IM具有早期辅助诊断价值,并且其还能够较好的预测EBV相关性肝损伤。

目的:探讨剪切波弹性成像(SWE)在精神病长期服药患者肝脏弹性评估中的应用价值。Galunisertib供应商方法:选取2018年7月至2019年7月我院收治的90例精神分裂症长期服药患者，均进行SWE检查和肝穿刺病理活检，分析比较患者肝纤维化情况、一般资料、影响患者肝纤维化的多因素以及各指标对患者的评估价值。结果:经肝穿刺病理活检，9Z-VAD-FMK临床试验0例患者肝纤维化显ocular pathology著52例(57.78%)、非显著38例(42.22%);肝纤维化显著组患者肝纤维化-4因子指数(FIB-4)、谷草转氨酶/血小板比率指数(APRI)及杨氏模量值高于非显著组(P<0.05);FIB-4、APRI及杨氏模量值是精神病长期服药患者肝纤维化程度的危险因素(P<0.05);FIB-4、APRI、杨氏模量值及联合对FIB-4、APRI及杨氏模量值的AUC为0.719、0.659、0.928、0.940,杨氏模量值及联合的特异度高于FIB-4、APRI(P<0.05)。结论:SWE检查可有效评估精神病长期服药患者肝纤维化程度，杨氏模量值在患者的肝脏弹性评估中具有临床应用价值。

目的 探究M2型巨噬细胞来源的外泌体lncRNA NR＿028113.1对巨噬细胞极化的影响及机制。方法 体外分离并培养BALB/c小鼠骨髓来源的巨噬细胞（BMDMs）,IL-4诱导其向M2型巨噬细胞极化后，提取并鉴定M2细胞上清液所分泌的外泌体exosome(M2-exo),q RT-PCR检测M2外泌体中lncRNA的表达。将100μg/mL的M2-exo，对照组用等体积的PBS分别与M0巨噬细胞共孵育48 h后，qRT-PCR及Western blot检测各组细胞中Arg1、YM-1、FIZZ1、iNOS和TNF-α的表达，流式细胞术检测CD206+细胞比例，Western blot检测各组细胞JAK2/STAT3蛋白磷酸化水平。设计、合成lncRNA smart Elexacaftor研究购买silencer特异性抑制lncRNA NR＿028113.1的表达，转染M2细胞48 h后提取各组细胞（exo+NC和exo+smart silencer）上清液分泌的外泌体再与M0型巨噬细胞共孵育，检测孵育后各组细胞中Arg1、YM-1、FIZZ1、iNOS和TNF-α的表达以及CD206+细胞比例和JAK2/STAT3信号通路蛋白磷酸化水平。结果 lncRNA NR＿028113.1在M2型巨噬细胞外泌体VX-765溶解度中高表达（P<0.05）。相比于PBhepatitis A vaccineS对照组，与M2-exo共培养的M0巨噬细胞中Arg1、YM-1和FIZZ1表达均显著上调（P<0.05）,iNOS和TNF-α表达显著下调（P<0.05）,CD206+细胞所占比例显著增加（P<0.01）,JAK2/STAT3蛋白磷酸化水平显著增加（P<0.05）。抑制M2-exo中lncRNA NR＿028113.1的表达后，共培养的M0巨噬细胞中Arg1、YM-1和FIZZ1表达显著下调（P<0.05）,iNOS和TNF-α表达显著上调（P<0.05）,CD206+细胞所占比例显著减少（P<0.05）,JAK2/STAT3蛋白磷酸化水平显著减少（P<0.05）。结论 M2型巨噬细胞来源的外泌体lncRNA NR＿028113.1可显著促进巨噬细胞向M2型极化，其机制可能与激活JAK2/STAT3信号通路相关。

目BMS-907351纯度的:提高阿苯达唑类抗包虫药物的临床药效并降低毒副作用，改造阿苯达唑结构以改善水溶性并提高生物利用度。方法:基于阿苯达唑抗寄生虫作用机制和构效关系设计并合成阿苯达唑类似物ABI-3N和ABI-G1,利用核磁共振谱和质谱鉴定其结构，高效液相色谱法测定纯度，摇瓶法测定其油水分布系数(logP),体外培养多房棘球蚴原头节并评价药物对棘球蚴存活率和微观形态的影响。结果:经过核磁共振谱和质谱联合分析，化合物ABI-3N和ABI-G1结构无误E1 Activating抑制剂，高效液相分析其纯度符合要求。体外实验表明，ABI-3N和ABI-G1抑制原头节效果明显，原头节总体存活率与阿苯达唑相当；电镜观察结果显示ABI-3N对原头节虫体结构Genetic resistance破坏强于阿苯达唑。摇瓶法测得ABI-3N和ABI-G1的logP分别为1.68和-0.13,均明显低于阿苯达唑。结论:阿苯达唑类似物ABI-3N和ABI-G1,其体外抗棘球蚴活性与阿苯达唑相当，水溶解性显著增加，油水分布系数得到明显改善，并有望改善体内药效及药动学性质。

目的 探讨人类白细胞抗原(HLA)-B基因rs1058026和rselleck激酶抑制剂s3819299位点单核苷酸多态性与女性强直性脊柱炎(AS)易感性的相关性。方法 选取108例女性AS患者(病例组)及129例体检正常女性(对照组)。比较两组研究对象的一般资料，以及HLA-B基因rs1058026和rs3819299位点基因型和Vorinostat临床试验等位基因分布频率。使用Logistic回归模型分析上述基因位点基因型和等位基因与女性AS易感性的相关性。结果 病例组AS家族史比例及HLA-B27阳性比例均高于对照组(均P<0.05),而两组吸烟史比例、饮酒史比例差异均无统计学意义(均P> 0.05)。HLA-B基因rs3819299位点的等位基因G增加女性的AS发病风险(OR=16.172,P<0.05),相比于基因型TT,rs3819299位点的基因型GT增加女性的AS发病风险(OR=113.877,P<0.05);HLA-B基因rs1058026位点的等位基因和基因型与女性的AS发病风险无关(均P>0.05)。结论 HLA-B基因rs3819299位点单核苷酸多态性与女性AS易感性相关，rs3819299位点的等位基因G、基因型GT可能会增加BH4 tetrahydrobiopterin女性AS的发病风险。

近年来,温室气体排放带来的环境问题日益严重,N_2O作为三大温室气体之一,对环境的影响严峻。农田土壤是N_2O的主要排放源,影响N_2O排放的环境因素众多。反硝化功能基因nosZ作为氧化亚氮还原酶的编码基因,对N_2O减排有重要意义,且nosZⅠ为nosZ的重要分支。以三种不同耕作模式下的吉林梨树黑土为研究对象:常规耕作(CT)、免耕无秸秆覆盖(NT-0)、免耕+100%秸秆覆盖(NT-100)。采用室内微宇宙培养方法,结合气相色谱、流动分析仪、DNA提取、实时荧光定量q-PCR、高通量测序等技术,研究土壤水分含量、硝态氮(KNO_3)和葡萄糖(C_6H_(12)O_6)对黑土氮素转化、硝化和反硝化功能基因拷贝数及微生物群落构成(16S rRNA、nosZ和nosZⅠ)的影响,主要结论如下:(1)在80%WHC(田间持水量,Water holdingStem-cell biotechnology capacity)条件下,NT-100的N_2O累计排放量最低,100%WHC条件下,NT-100的N_2O累计排放量相较于NT-0下降了55.8%(P<0.05),保护性耕作降低了土壤N_2O排放量。土壤水分含量增加使NO_3~--N的含量下降,说明高水分含量下反硝化作用增强。免耕和秸秆覆盖分别降低和增加了AOA和AOB的基因丰度。nirS和nosZ的基因拷贝数随水分含量的上升而增加,CT的nirS基因拷贝数最高,保护性耕作增加了nosZ基因拷贝数。Proteobacteria、Acidobacteria、Gemmatimonadetes为高水分含量下的优势菌门。(2)添加KNO_3处理,免耕土壤NO_3~--N消耗量增加,CT的NO_3~--N消耗量无显著性变化,N_2O排放量均有所增加,NT-0的N_2O累计排放量显著高于其他处理,说明保护性耕作土壤对添加KNO_3更加敏感。AOA和AOB基因拷贝数下降,nirS基因拷贝数增加,nosZ和nosZⅠ基因拷KD025贝数呈小幅度下降,与MirdametinibAlpha多样性呼应。细菌群落中,Alphaproteobacteria和Gemmatimonadetes的相对丰度占比均增加,Nitrospira的相对丰度占比下降,说明KNO_3添加使硝化微生物数量降低。nosZ和nosZⅠ微生物群落中,优势菌纲为Alphaproteobacteria和Betaproteobacteria。(3)添加葡萄糖(C_6H_(12)O_6)培养后,NO_3~–N的消耗量增加。AOA和AOB基因拷贝数降低,反硝化nirS、nosZ和nosZⅠ基因拷贝数显著增加,添加葡萄糖增强了土壤反硝化作用,且保护性耕作土壤添加葡萄糖培养后nosZ和nosZⅠ基因拷贝数增长量明显高于常规耕作土壤。nosZ和nosZⅠ微生物群落的丰富度和物种多样性增加,优势菌纲Alphaproteobacteria和Betaproteobacteria的相对丰度占比增加。Proteobacteria、Actinobacteria、Acidobacteria为细菌群落的优势菌门,Nitrospirae和Nitrospira相对丰度占比均下降。

药物递送系统(Drug Delivery System,DDS)是通过药物载体将适量的化疗药物递送到肿瘤组织,通过对药物载体进行靶向修饰可以提高递送效率。然而,不同肿瘤细胞表面的受体表达差异较大,且某些过量表达的受体,在正常细胞中也会表达,这些因素限制了受体靶向药物载体的应用。因此,以肿瘤组织独特的微酸环境为特异识别靶点,构建的p H敏感型控释DDS,不依赖肿瘤细胞表面的受体表达,可应用于多种肿瘤细胞,实现药物的靶向递送,减少对正常细胞的损伤。但现有药物载体的细胞内化能力仍需进一步增强。基于此,本文选择安全无毒、生物相容性良好及可降解的果胶(Pectin,PEC)和碳酸钙(Ca CO_3)为原料,通过共价偶联方式在其表面修饰具有跨膜转运能力的九聚精氨酸(Poly-arginine-9,R_9),构建了一种具有细胞穿膜功能和p H响应性能的药物载体,用于目标药物阿霉素(Doxorubicin,DOX)的靶向递送。研究内容及实验结果如下:(1)九聚精氨酸修饰果胶纳米球(R_9-PEC-NP)的制备及表征。首先,以PEC和R_9为基质材料,经酯化反应,得到偶联九聚精氨酸的果胶衍生物(R_9-PEC)。通过傅里叶红外光谱仪(FT-IR)对官能团进行分析和表征,采用元素分析仪(EA)测定R_9的取代度。结果表明:R_9和PEC通过酯键成功连接,合成产物中R_9的取代度为7.01%。随后,在R_9-PEC溶液中Ca CO_3自组装形成一种具有p H响应型的偶联九聚精氨酸的果胶纳米粒子(R_9-PEC-NP)。通过扫描电子显微镜(SEM)、Zeta电位与粒度分析仪表征R_9-PEC-NP的形貌、电位和粒径变化,采用X射线衍射仪(XRD)和热重分析仪(TGA)分析R_9-PEC-NP中的晶相组成和有机物含量。结果表明:R_9-PEC-NP呈规则的球形,在p H>5的条件下带负电,平均粒径为215 nm,有利于与带正电的DOX通过静电相互作用结合,从而实现DOX的负载。该复合材料中的Ca CO_3存在方解石和球霰石两种晶相,有机物含量为38.75%。(2)九聚精氨酸修饰果胶纳米球(R_9-PEC-NP)的体外释药研究。以DOX为模型药物,通过紫外-可见分光光度计(UV-selleck激酶抑制剂Vis)和倒置荧光显微镜分析了R_9-PEC-NP对DOX的装载及释放情况。结果表明:R_9-PEC-NP可对DOX实现有效装载,包封率为(88.70±3.56)wt%,载药量为(8.15±0.12)wt%;在模拟肿瘤组织的环境下(p H 5.0)时,R_9-PEC-NP在100 h内对DOX的释放量为80%左右,约为正常组织(p H 7.4)的2倍,具有较好的p H敏感性和缓控释放能力。(3)九聚精氨酸修饰果胶纳米球(R_9-PEC-NP)的体外治疗评价。利用流式细胞仪(FCM)和激光共聚焦显微镜(CLSM)分析乳腺癌细胞系4T1细胞在不同p H条件下对DOX@R_9-PEC-NP和DOX@PEC-NP摄取情况,通过细胞毒性实验分析DOX@R_9-PEC-NP和Named Data NetworkingDOX@PEC-NP在不同p H条件下对4T1细胞的杀伤情况。结果表明:当DOX浓度范围为2-8μg/m L时,两组药物对肿瘤细胞的抑制作用呈剂量依赖性,但DOX@R_9-PEC-NP相较于DOselleck抑制剂X@PEC-NP表现出明显更高的细胞杀伤能力。通过定性和定量观察发现,与DOX@PEC-NP相比,DOX@R_9-PEC-NP细胞摄取量明显增加,在4T1细胞中DOX@R_9-PEC-NP的荧光强度是DOX@PEC-NP的2倍。结果表明引入细胞穿膜肽R_9的DOX@R_9-PEC-NP可以有效增加细胞对药物的摄取。

目的 探讨胞外酸化对巨噬细胞脂噬的影响及其作用机制。方法 采用virus genetic variationRAW264.7巨噬细胞，以pH 6.5培养液与25 mg/L氧化低密度脂蛋白（ox-LDL）共孵育24 h构建胞外酸化诱导的泡沫细胞模型。分别以ASIC1特异性阻断剂PcTx-1和RIP1抑制剂Nec-1干预Hydrotropic Agents抑制剂胞外酸化诱导的RAW264.7巨噬细胞24 h，油红O染色检测细胞内脂质蓄积；蛋白质印迹（Western blot）检测总ASIC1、膜ASIC1、p-RIP1 Ser166、p-TFEB Ser142、LC3和p62蛋白的表达；激光共聚焦显微镜观察脂滴（Bodipy示踪）与自噬标志物LC3II和LAMP1共定位；透射电镜观察细胞内脂滴和脂噬泡的数量变化；胆固醇荧光试剂盒MRTX1133抑制剂检测ABCA1介导的胆固醇流出。结果 与pH 7.4组相比较，pH 6.5胞外酸化组胞内的脂质蓄积和细胞质膜上的ASIC1蛋白表达显著增加，p-RIP1Ser166、p-TFEB Ser142水平升高，LC3II蛋白减少和p62蛋白增加，脂滴与LC3II和LAMP1的共定位都分别减少，细胞内的脂滴数量显著增加，自噬体和脂噬泡的数量则明显减少，ABCA1介导的巨噬细胞内胆固醇流出显著减少。然而，胞外酸化对RAW264.7巨噬细胞的上述效应能被ASIC1特异性阻断剂PcTx-1和RIP1抑制剂Nec-1所取消。结论 胞外酸化经激活ASIC1/RIP1途径促进TFEB磷酸化抑制巨噬细胞脂噬，ASIC1可能是防治动脉粥样硬化等脂质蓄积疾病的新靶点。

目的 分析老年精神病合并糖尿病患者的综合护理效果。方法 回顾性选取2020年8月至2022年8月本院老年精神病合并糖尿病患者50Y-27632小鼠例，分为两组，各25例。统计分析两组精神状态、症状评分、生活质量、步态及平衡能力、跌倒自我效能、注意觉知力、日常生活活动能力、体质量指数、血糖、血压、血脂、FCP、24 h UTP水平、临床疗效、护理配合度、护理满意度。结果综合护理组患者的焦虑抑郁、思维障碍、缺乏活力、活力过Erastin生产商多、敌对猜疑评分及BPRS总分、SANS评分oxalic acid biogenesis、空腹血糖、餐后2 h血糖、体质量指数、收缩压、舒张压、三酰甘油、总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、24 h UTP水平均低于基础护理组（P <0.05）。综合护理组患者的WHOQOL-BREF评分、POMA-B评分、POMA-G评分、POMA总分、MFES评分、MAAS评分、MBI评分、高密度脂蛋白胆固醇、FCP水平均高于基础护理组（P <0.05）。综合护理组患者的总有效率96.00%(24/25)高于基础护理组68.00%(17/25)（χ~2=4.878,P <0.05）。综合护理组患者的护理配合度96.00%(24/25)高于基础护理组64.00%(16/25)（χ~2=8.000,P <0.05）。综合护理组患者的护理满意度92.00%(23/25)高于基础护理组64.00%(16/25)（χ~2=5.711,P <0.05）。结论 与基础护理相比，老年精神病合并糖尿病患者的综合护理效果较好。