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研究背景胰腺癌是恶性程度最高的消化道肿瘤之一,患者整体五年生存率仅为11%。胰腺癌早期症状不典型,且进展极快,大多数患者在确诊时已经处于进展期而失去了手术机会。胰腺癌化疗敏感性差,对靶向治疗和免疫治疗不敏感。因此,深入探究胰腺癌耐药的机制,寻找治疗靶点,对于改善胰腺癌患者的预后具有重要意义。BET家族蛋白是重要的表观遗传调节蛋白和转录调控蛋白,对于细胞正常生长、细胞周期的进行具有重要意义。JQ1是最早发现的BET家族蛋白抑制剂,通过抑制BRD4等蛋白的功能,抑制原癌基因的转录,在多种肿瘤中发挥抑癌的作用。本研究前期通过细胞和动物实验,发现胰腺癌细胞对于JQ1的敏感性存在很强的异质性,而JQ1敏感的细胞在JQ1处理后出现METTL3蛋白水平和m~6A甲基化水平的下降。N~6-甲基腺嘌呤(N~6-methyladenosine,m~6A)是真核生物mRNA上含量最丰富的可逆性化学修饰之一,参与mRNA剪接、出核、降解以及翻译等重要过程,从而影响基因的表达并在多种生理和病理过程中发挥重要的作用,影响恶性肿瘤的发生和发展。目前对于m~6A在胰腺癌发生发展过程中发挥的作用以及在胰腺癌治疗中的意义的相关研究仍处于初级阶段,需进一步深入探索。METTL3作为m~6A写入酶介导RNA甲基化过程,多项研究表明METTL3在多种肿瘤中高表达并促进肿瘤的发展和侵袭。近年来,很多研究探讨了小分子化合物或代谢产物对m~6A修饰水平的影响,但对于靶向于染色质修饰的药物JQ1能否影响肿瘤中METTL3的表达和功能以及m~6A的修饰水平,目前没有明确的结论。同时,对于METTL3是否参与胰腺癌的JQ1敏感性调控以及相关分子机制有待明确。解析METTL3-m~6A相关通路在JQ1抑制胰腺癌的过程中发挥的作用以及探索联合抑制BET蛋白和METTL3在胰腺癌中的作用和机制可以在临床中为患者的治疗提供新的思路。研究目的解析METTL3-m~6A相关通路在JQ1抑制胰腺癌的过程中的作用以及联合抑制BET蛋白和METTL3在胰腺癌中的作用和机制,为指导胰腺癌的临床治疗提供新的思路和impulsivity psychopathology方向,帮助改善胰腺癌患者的整体生存和预后。研究方法首先,通过SRB方法对不同胰腺癌细胞系对JQ1的敏感性进行检测selleck Dinaciclib,并通过克隆形成实验,细胞增殖实验以及裸鼠皮下成瘤实验筛选敏感和耐受细胞系以备进一步的研究。通过质谱检测、Western blot、qPCR方法,探索JQ1处理后,m~6A及m~6A相关修饰酶的变化情况。在胰腺癌细胞系中,过表达或敲METTL3蛋白,通过SRB方法对细胞的增殖能力以及JQ1敏感性进行评估。构建强力霉素诱导的METTL3敲低稳转细胞株,通过克隆形成实验和裸鼠皮下移植瘤实验,验证METTL3敲低对JQ1敏感性的影响。同时,使用Combenefit软件,计算目前已有的METTL3抑制剂STM2457和UZH1a与JQ1的联合效应。此外,使用JQ1敏感细胞系MIA-PaCa2构建JQ1耐药的MIA-PaCa2-JR,验证METTL3敲低对MIA-PaCa2-JR的JQ1敏感性的影响。最后,通过MeRIP-seq、MeRIP-qPCR、RIP-qPCR、多聚核糖体分析实验、Western blot和qPCR等实验方法,探索JQ1-m~6A通路的下游靶点以及联合抑制BET蛋白和METTL3在胰腺癌治疗中的作用和机制。研究结果首先,细胞和动物实验表明,不同的胰腺癌细胞系对于JQ1的敏感性存在很强的异质性。其中MIA-PaCa2、HPAF-Ⅱ以及BxPC3对于JQ1有着较高的敏感性。JQ1敏感的胰腺癌细胞系在JQ1处理后出现METTL3蛋白水平和m~6A水平的下降。细胞实验证明,敲低METTL3可以抑制胰腺癌细胞系的增殖能力。临床样本检测和公共数据库分析结果显示,METTL3高表达与较差的患者预后相关。MeRIP-seq结果显示,在胰腺癌细胞系中敲低METTL3影响多条与细胞增殖和细胞周期相关的重要通路。进一步的MeRIP-seq结果表明,JQ1的传统功能的实现部分依赖于m~6A。通过MeRIP-qPCR、RIP-qPCR、Western blot和多聚核糖体分析实验,我们发现在MIA-PaCa2细胞中JQ1可以通过m~6A-YTHDF1途径影响SP1 mRNA的翻译水平,从而影响SP1的表达。细胞增殖实验、公共数据库分析和拯救实验的结果表明,SP1在胰腺癌细胞中发挥促进肿瘤的作用并且能够逆转JQ1处理导致的增殖水平下降。最后,体内和体外实验结果均表明在JQ1耐受细胞系中靶向METTL3可以提高细胞对于JQ1的敏感性。在机制方面,通过MeRIP-seq、MeRIP-qPCR、Western blot和EU-labeling-qPCR等实验方法发现,METTL3敲低和JQ1处理可以共同降低E2F8的m~6A修饰水平,降低E2F8基因的转录从而影响基因的表达。同时也发现了 JQ1-METTL3通过m~6A依赖的途径调控lncRNA PVT1的表达从而影响MYC基因的RNA和蛋白表达的可能机制。重要的是,我们发现目前正准备进行临床实验的METTL3抑制剂STM2457以及另一种METTL3抑制剂UZH1a均可以在JQ1耐受的细胞系中与JQ1发挥联合治疗作用。结论综上所述,本研究首次解析了 m~6A及其甲基化酶METTL3在胰腺癌JQ1治疗中的作用以及联合抑制BET蛋白和METTL3在胰腺癌中的治疗效果和机制,为胰腺癌患者的临床治疗提供了新的思路和联合治疗的Naporafenib分子量靶点。

目的 探讨肥胖与绝经后乳腺癌临床病理因素之selleck合成间的关系。方法 选取2014年10月—2016年3月温州市中心医院收治的120例绝经后乳腺癌患者为研BMS-354825究对象，测量身高、体质量并计算体质指数(BMI),分析BMI与临床病理特征的相关性。结果 非超重肥胖组(BMI<24 kg/m~2)年龄>60岁者44例(27.4%),肿块直径≥2 cm者27例(43.5%);超重肥胖组(BMI≥24 kg/m~2)年龄>60岁者27例(44.6%),肿块直径≥2 cm者37例(63.8%);两组患者年龄、肿瘤直径比较，差异均有统计学意义(χ~2=4.724、4.935,均P<0.05)。非超重肥胖组和超重肥胖组患者其他临床病理特征比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)。多元线性回归分析结果显示，BMI值和家族史是影响肿瘤大小的独立危险因素(均P<0.05)。Kaplan-Meier生存分析显示，BMI对绝经后乳腺癌患者OS的影响差异无统计学意义(P>0.05)。结论 绝经后Blood stream infection乳腺癌患者的BMI水平与年龄、肿瘤大小密切相关，应重视控制体质量、规范检查以利于早期发现肿瘤，及时治疗。

试验旨在分析鞭毛蛋白刺激机体基因表达谱的特征,揭示鞭毛蛋白佐剂的作用机制。从GEO数据库筛选目标微阵列GSE46421和GSE72016及其差异表达基因(DEGs),经DAVID分析DEGs参与的GO功能注释和KEGG信号通路、String构建DEGs的蛋白质-蛋白质相互作用(PPI)网络、Cytoscape可视化PPI网络并筛选高连通度的PPI子模块和hub基因。结果显示,共筛选出182个DEGs,包含上调基因161个、下调基因121个。DEGs参与GO生物过程主要有信号转导、免疫应答、炎症反应、细胞凋亡等,参与分子功能包含激酶激活、受体结合、细胞因子激活、膜信号转导。DECs参与KEGG通路涵Lysates And Extracts盖细胞因子-细胞因子受体相互作用、TNF信号通路、NF-κB信号通路、Toll样受体信号通路、NOD样受体信号通路等免疫相关途径。分析DEGs的PPI网络发现,2个重要的PPI子模块和10个关键基因(IL-10、IL-6、CCL2、CXCL2、NFKBIA、MyD88等)。研Tamoxifen临床试验究表明,鞭毛蛋白通过识别TLR5和NOD样受体,触发MyD88依赖性和MyD88非依赖性途径发出信号,selleck PEG300激活转录因子NF-κB,这些信号通过级联反应激活机体免疫系统、诱导机体产生多种细胞因子和趋化因子,发挥佐剂效应。

目的 探究超声影像组学鉴别三阴性乳腺癌和纤维腺瘤的应用价值。方法 回顾性分析51例经病理证实的纤维腺瘤和27例经病理证实的三阴性乳腺癌。使用3D-Srecyclable immunoassaylicer在超声医学图像的最大成像切片上手动确定肿瘤边界，然后从获得的肿块感兴趣区（ROI）中提取高通量放射组学特征。并采用最小绝对收缩和选择算子（Lasso）回归方法进行特征筛选，运用Logistic回归建模。模型的综合能力SCH727965可以通过受试者工作特性曲线（AUC）下的面积来评估。结果 通过对肿瘤超声图购买Tezacaftor像进行数字化处理后，共获得了685个超声组学特征。结合降维技术进行特征筛选识别重要特征并建立模型。超声组学评分模型在训练集的AUC为0.958，灵敏度为100%，特异度为83.30%；验证集的AUC为0.958，灵敏度为100%，特异度为80.00%。结论 超声影像组学作为一种非侵入性方法在鉴别三阴性乳腺癌与纤维腺瘤具有良好的诊断效能。

目的 探讨氨肽酶2(aminopeptidase P2,XPNPEP2)在乳腺癌组织中的表达情况及其与区域淋巴结转移和分子标志物表达等病理参数的关系及其临床意义。方法 运用组织芯片技术和免疫组织化学方法检测美国Biomax公司提供的组织芯片中的69例乳腺癌组织和3例癌旁正常乳腺组织以及2013年3月至6月就诊于华中科技大学同济医学院附属同济医院的16例乳腺癌患者的癌旁正常乳腺组织中的XPNPEP2蛋白表达情况。结合临床资料分析其表达情况与肿瘤TNM分期、分级、区域淋巴结转移情况、雌激素受体（estrogen receptor,ER）、孕激素受体（progesterone receptor,PR）和人表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor reCH-223191化学结构ceptor 2,HER2)的关系。通过Kaplan-Meier Plotter数据库分析不同临床病理参数下XPNPEP2表达和患者无复发生存（relapse-free survival,RFS）的关系。结果 乳腺癌组织中XPNPEP2蛋白表达水平升高，且XPNPEP2表达在肿瘤TNM分期、分级和区Alisertib使用方法域淋巴结转移方面比较，差异均具有统计学意义（均P<0.05）。Kaplan-Meier Plotter数据库分析显示，在淋巴结阳性、三阴性和PR阴性的乳腺癌患者中，XPNPEP2 mRNA高表达患者的10年RFS率均较低（均P<0.05）。结论 乳腺癌组织中XPNPEP2蛋白表达水平升高，其高表达与区域淋巴结状态及肿瘤分子标志物表达情况密切相structured medication review关，并预示预后不良。

目的：探讨温胆汤加减PEG300研究购买联合质子泵抑制剂治疗胃食管反流病（GERD）胆热犯胃证的临床疗效Pullulan biosynthesis。方法：选择2017年1月—2022年5月收治的50例GERD胆热犯胃证患者作为研究对象，按照随机数表法分为对照组和试验组，每组25例。对照组应用质子泵抑制剂（雷贝拉唑肠溶胶囊）治疗，试验组在使用质子泵抑制剂基础上，增加温胆汤加减。比较临床疗效、疾病症状、用药不良反应。结果：相比对照组，试验组临床疗效更好，差异有统计学意义（P<0.05）。两组烧心、反流、上腹痛、嗳气症状治疗前中医证候积分比较，差异无统计学意义（P>0.05）；治疗后，两组疾病症状中医证候积分均明显下降，差异有统计学意义（P<0.05）。试验组治疗后中医证候积分均比对照组少，差异有统计学意义（P<0.05）。试验组用药不良反应发生率与对照组比较，差异无统计学意义（P>0.05）。结论：在GERD胆热犯胃证临床治疗中，采取温胆汤加减联合质子泵抑制剂用药方案，可获GSK1120212 IC50得理想临床疗效。

目的 探讨壮药双路通脑方对缺血-再灌注（I/R）脑损伤大鼠神经元细胞自噬和凋亡的影响及潜在机制。方法 SD大鼠随机分为假手术组，模型对照组，小、中、大剂量壮药双路通脑方组，大剂量壮药双路通脑方+AMPK激活剂AICAR组，每组18只。按照分组给予不同的药物干预7d后，采用线栓法制备大脑中动脉栓塞模型。再灌注24h后，评估大鼠神经功能缺损的程度；2，3，5-三苯基氯化四氮唑（TTC）染色观察脑梗死体积；苏木精-伊红（HE）染色观察缺血半影区海马CA1区神经元形态学变化；TUNEL染色检测神经元凋亡；透射电子显微镜观察自噬小体的形成；免疫荧光（IF）染色检测微管相关蛋白1轻链3（LC-3）-Ⅱ的表达；Westernblot检测自噬标志基因Beclin-1、LC3A/B、p62及腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）、Unc-51样激酶1（ULK1）及其磷酸化蛋白的表达。结果与假手术组比较，模型对照组神经功能缺损评分、脑梗死体积、神经元凋亡率、自噬小体数量、LC3-Ⅱ阳性表达、海马组织Beclin-1蛋白水平和LC3-II/LC3-I、p-AMPK/AMPK、p-ULK1（S317）/ULK1比值显著升高，p62蛋白水平和p-mTOR/mTOR、p-ULK1（S757）/ULK1比值显著降低（P<0.Immune privilege05）；与模型对照组比较，小、中、大剂量壮药双路通脑3-MA方组大鼠神经功能缺损评分、脑梗死体积、神经元凋亡率、自噬小体数量、LC3-Ⅱ阳性表达、海马组织Beclin-1蛋白水平和LC3-II/LC3-I、p-AMPK/AMPK、p-ULK1（S317）/ULK1比值显著降低，p62蛋白水平和p-mTOR/mTOR、p-ULK1（S757）/Uwww.selleck.cn/products/Puromycin-2HClLK1比值显著升高（P<0.05），且呈剂量依赖性；AICAR可明显减弱大剂量壮药双路通脑方对脑I/R大鼠神经元自噬和凋亡的抑制作用。结论 壮药双路通脑方可能通过调控AMPK/mTOR信号通路，抑制神经元的过度自噬，减少神经元凋亡，进而对脑I/R大鼠发挥神经保护作用。

目的:探讨内镜辅助前哨淋巴结活检在早期乳腺癌中的临床应用价值。方法bio metal-organic frameworks (bioMOFs):选取2020年1月至2021年12月60例临床诊断为Ⅰ期与Ⅱ期的早期乳腺癌患者，按照入院顺序以随机数字表法将患者分为内镜辅助组与传统组，每组30例，分别行小切口内镜辅助前哨淋巴结活检与传统手术。对比分析两组前哨淋巴结检出率与准确率、手术时间、术中出血量、疼痛程度、美容满意度及术后并发症等。结果:两组前哨淋巴结检出率、准确率及术后引流管拔除时间差异无统计学意义(P>0.05);内镜辅助组手术时间短于传统组，术中出血量及术后引流量少于传统组，差异有统计学意义(P<0.05)。术后第1天内镜辅助组疼痛评分低于传统组(P<0.0selleckchem01),术后第3天两组疼痛评分差异无Belnacasan临床试验统计学意义(P>0.05)。内镜辅助组美观满意度优于传统组，差异有统计学意义(P<0.05);两组均无皮瓣坏死、皮下积液、腋窝功能障碍等并发症发生。结论:小切口内镜辅助前哨淋巴结清扫术后疼痛轻、美容效果好，安全可行，手术效果与传统手术相当，是早期乳腺癌前哨淋巴结清扫的有益选择。

目的 探讨雄激素受体(androgen receptor, AR)作为三阴性乳腺癌放疗抵抗的介质和生物标志物的临床研究。方法 选取2016年1月至2018年12月就诊80例三阴性乳腺癌患者，均接受早期乳腺癌治疗手术。术后根据实际情况，患者进行放射和非放射辅助治疗，并分为非放疗组(n=18)和放疗组(n=62)。统计患者一般资料(年龄，身高体重，肿瘤大小、家族肿瘤得病史),并在定期门诊处得到所有患者的复查结果(2年内),计算复发率和生存率。免疫组织化学分析检测AR表达阳性率。多因素Logistic回归分析三阴性乳腺癌患者复发率。结果 2组患者年龄、BMI、肿瘤大小、饮酒及吸烟和肿瘤家族史一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)。放疗组较非放疗组肿瘤中的AR表达阳性率升高(P<0.05)。与非放疗组(2selleckchem LY2940020.0Z-IETD-FMK采购0%,15.38%)相比，放疗组AR高表达复发率(31.25%)增加，AR低表达复发率(13.33%)降低(P<0.05)。与非放疗组(80.00%,84.62%)相比，放疗组AR高表达生存率(71.88%)降低，AR低表达生存率(93.33%)增加(P<0.05)。组织学分级、淋巴结状态和AR状态与之相关(P<0.05),BMI越高、居住地条件越差以及文化程度越低，皮损严重程度越高，而年龄、肿瘤大小和肿瘤家族史与复发情况差异无统计学意义(P>0.Infection-free survival05)。结论 AR可作为三阴性乳腺癌放疗抵抗的介质和生物标志物，放疗降低AR表达可以提高患者的生存率，降低复发率。

目的 探讨养心生脉颗粒联合注射用丹参多酚酸盐治疗冠心病心绞痛的临床疗效。方法 选取2020年9月—2022年8月中国中医科学院广安门医院收治的124例冠心病心绞痛患者，按随机数字表法将所有患者分为对照组和治疗组，每组各62例。对照组静脉滴Pevonedistat小鼠注注射用丹参多酚酸盐，200 mg加入5%葡萄糖注射液250 mL中充分溶解，1次/d。治疗组在对照组基础上口服养心生脉颗粒，1袋/次，3次/d，温开水冲服。两组疗程均为2周。观察两组的临床疗效，比较治疗前后两组心绞痛发作情况、相关评估表评分及血浆肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、纤维蛋白原（FIB）、D-二聚体（D-D）水平。结果 治疗后，治疗组心绞痛总有效率和心电图总有效率分别是93.55%、87.10%，显著高于对照组的80.65%、72.58%(P<0.0Entinostat作用5)。治疗后，两组心绞痛发作次数和硝酸甘油chronobiological changes用量均显著减少，持续时间均显著缩短（P<0.05）；均以治疗组改善更显著（P<0.05）。治疗后，两组Duke评分均显著增加，血瘀证评分均显著降低（P<0.05）；均以治疗组改善更显著（P<0.05）。治疗后，两组SAQ中各维度评分及其总分均显著增加（P<0.05），且均以治疗组升高更显著（P<0.05）。较之治疗前，两组治疗后血浆TNF-α、FIB、D-D水平均显著下降（P<0.05）；且治疗后，治疗组患者血清TNF-α、FIB、D-D水平均显著低于对照组（P<0.05）。结论 养心生脉颗粒联合注射用丹参多酚酸盐治疗冠心病心绞痛的整体效果显著，能安全有效地控制患者心绞痛发作，缓解临床症状，减轻机体炎性损伤和凝血功能紊乱，改善生活质量及控制病情发展。