目的 探讨组蛋白去乙酰化酶6（histonedeacetylases6，HDAC6）特异性小分子抑制剂TubastatinA对糖尿病肾病（diabeticneMC3说明书phropathy，DN）小鼠肾损伤的保护作用和机制。方法C57BL/6J小鼠随机分为3组：对照组、DN组和TubastatinA组。DN组和TubastatinA组行包膜下肾切除术以切除右肾，并通过腹膜内注射STZ诱导DN。TubastatinA组接受TubastatinA治疗，每3 d一次，连续治疗8周。RNA测序分析DN组和TubastatinA组肾组织中差异表达基因。通过透射电子显微镜评估线粒体受损情况，以及DHE染色估计肾组织中的活性氧（reactiveoxygenspecies，ROS）水平。将小鼠肾小球内皮细胞（miceglomerularendothelialcell，mGEC）暴露于高葡萄糖培养基（highglucose，HG）或40mmol/L甘露醇（对照），加入或不加入TubastatinA处理。采用蛋白质印迹分析HDAC6、肾损伤标志物KIM1和上皮细胞-间充质转化（epithselleckchemelial-mesenchymaltransition，EMT）标志物的表达情况，以及流式细胞仪检测细胞中线粒体ROS和细胞凋亡情况。结果DN小鼠肾组织和暴露于HG的mGEC细胞中HDAC6表达上调，并与KIM1水平升高一致。组织学分析显示DN小鼠的显著形态学变化，包括肾小球肥大、肾小球系膜基质积聚、肾小球基底膜增厚、肾小管基底膜增厚和出现肾小球、肾小管间质纤维化；TubastatinA治疗缓解了这些不良改变。与对照DMSO相比，TubastatinA在HG处理下显著降低了mGEC细胞中肾损伤分子1（kidneyinjurymoperipheral immune cellslecular1，KIM1）、HDAC6、α平滑肌肌动蛋白（α-smoothmuscleactin，α-SMA）、N-钙粘蛋白、波形蛋白表达（P<0.05），并上调E-钙粘蛋白表达（P<0.05）。透射电子显微镜显示TubastatinA组小鼠的肾小球内皮细胞受损线粒体的比例较DN组显著降低（P<0.01）。TubastatinA组小鼠肾组织中ROS水平较DN组降低（P<0.01）。RNA测序结果表明，与DN组小鼠相比，TubastatinA组小鼠肾组织中与ECM-受体相互作用和与三羧酸（TCA）循环相关的基因富集。在mGEC细胞中，TubastatinA处理下调了HG诱导的mGEC细胞中的线粒体ROS水平（P<0.01），以及减少了细胞凋亡（P<0.05）。结论Tubastatin A改善了HG诱导的肾小球内皮细胞损伤和DN进展，其作用机制与保护线粒体稳态和抑制EMT发生相关。