研究背景急性髓系白血病(acute myeloid leukemias,AML)是一种高度异质性的恶性克隆性造血系统疾病,约占成人急性白血病的80%,是成年人中最常见的恶性髓系疾病。AML特征是骨髓中未成熟、异常的髓系母细胞增殖失控,正常血细胞的生成分化受阻;血液组织的破坏导致严重的全血细胞减少、出Belumosudil核磁血和感染。而在FAB分型中,急性单核细胞白血病(AML-M5)是成年人常见的亚型,其特征是骨髓、血液和髓外组织中存在大量髓系来源的原始单核细胞、幼稚单核细胞和单核细胞。根据原始单核细胞和幼稚单核细胞的相对比例,AML-M5分为M5a或M5b。临床上,AML-M5常表现为高白细胞血症、髓外浸润倾向和凝血异常,与其他AML亚型相比预后较差。AML病因复杂且尚未完全阐明,与遗传、环境、生活方式和药物有关,同时也可继发于先前的血液疾病。AML的发病机制涉及骨髓干细胞克隆群的异常增殖和分化。一些细胞信号通路在白血病细胞生存、增殖和自我更新中起着重要作用,并且在白血病细胞中异常激活,例如NF-κB、PI3K/AKT通路,这些通路的抑制剂被认为可作为一种潜在的新的抗AML药物。AML标准化疗方案是由DNA靶向药物阿糖胞苷(cytarabinegenetic drift,Ara-C)和柔红霉素构成的“7+3”方案,且近50年来基本保持不变。然而AML-M5患者对化疗的反应差异很大。三分之一的AML患者在标准化疗后没有完全缓解,即使完全缓解,约70%的患者在5年内复发。白血病细胞对化疗药物的耐药性是治疗失败的主要原因之一。因此,迫切需要阐明AML细胞异常增殖及耐药的机制,寻找新的生物标志物和治疗靶点,以提高化疗疗效。FK506结合蛋白51(FKBP51)是一种51 kDa的蛋白,属于亲免素家族,在肾脏、骨骼肌、肝脏、胎盘、心脏和外周血等人体组织中广泛表达。结构上,FKBP51包含两个N端FKBP样结构域1和2(FK1和FK2)和一个C端肽重复结构域(TPR)。FK1结构域具有肽基脯氨酰顺反异构酶(PPIase)活性及与免疫抑制剂结合的能力,因此可参与免疫调节、蛋白质折叠和运输。FK2域无PPIase活性,仅保留与蛋白质相互作用的能力。C末端TPR结构域可以结合热休克蛋白90(Hsp90),并可与类固醇受体形成复合物,调节类固R428醇激素受体信号通路,包括受体成熟、激素结合及核移位。同时,FKBP51的表达受到类固醇激素(糖皮质激素、孕激素和雄激素)的诱导,此过程受到F…