背景与目的:结肠癌(Colon cancer),是一种较常见的恶性肿瘤,其发生率和死亡率都居于高位。目前,由于大多数抗肿Empagliflozin NMR瘤药物存在化疗毒性和耐药性威胁,安全有效治疗结肠癌的药物缺乏。近年来,诸多抗精神病药物被证实有抗肿瘤应用价值。阿立哌唑(Aripiprazole,Ari)作为第三代抗精神病药物也表现出抑制肿瘤增殖的作用,但其机制尚不清楚。已有研究发现,WNT-β-catenin通路的过度激活是结肠癌发生的主要原因。BCL9(B-cell lymphoma 9)作为β-catenin的转录因子,是WNT-β-cateMedical carenin通路激活的关键因子,在结肠癌的发生发展中有重要作用。本课题旨在探究阿立哌唑对结肠癌细胞增殖的影响,并探寻BCL9在其中的作用及可能机制,为临床治疗结肠癌药物的开发和利用提供新思路。方法与结果:1.阿立哌唑对结肠癌细胞增殖、周期与成瘤能力的影响(1)用0μM、6μM、12μM、24μM的Ari分别处理A549非小细胞肺癌细胞、Hep G2肝癌细胞、SK-N-SH神经母细胞瘤细胞、FHC正常肠细胞、HCT116和HT29结肠癌细胞,作用24 h、48 h和72 h后进行MTT检测,结果显示,Ari对HT29结肠癌细胞的增殖抑制作用最显著(P<0.001),但对FHC正常肠细胞没有明显增殖抑制作用。(2)构建BALB/c裸鼠肩胛异种移植瘤模型,分别给予14天10 mg/kg和3GSK1349572试剂0mg/kg剂量的Ari处理,比较不同剂量给药组与对照组的荷瘤变化。结果显示,两个剂量给药组荷瘤重量与对照组相比均显著下降(P<0.01)。2.BCL9参与阿立哌唑阻滞结肠癌细胞周期(1)生物信息学方法分析TCGA-COAD相关转录谱数据以及荷瘤转录组数据,成功富集到了与WNT通路激活密切相关的基因BCL9。利用GO分析和KEGG分析,富集到了细胞周期和线粒体相关通路。流式细胞仪检测发现,Ari干预后结肠癌细胞周期在G0/G1期阻滞(P<0.05)。(2)q PCR和WB检测荷瘤组织相关基因的表达,结果显示Ari处理后BCL9m RNA表达量显著低于对照组(P<0.01);BCL9、β-catenin及Cyc D1在蛋白水平的表达量显著低于对照组(P<0.01)。(3)Ari处理HT29细胞24 h后,q PCR和WB实验结果显示,给药组BCL9m RNA表达量显著低于对照组(P<0.01);BCL9、β-catenin及Cyc...