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肾间质纤维化(renal interstitial fibrosis，RIF)是慢性肾脏疾病进展至肾功能衰竭的共同通路，其发病机制主要与肾脏炎症损伤、氧化应激、细胞凋亡、细胞外基selleck合成质(ECM)的过度沉积等相关，TGF-β1信号通路、mTOR信号通路等多种信号通selleck JNJ-42756493路介导了RIF的发生发展。因其发生机制复杂，临床上尚无特异性防治措施。自噬是真核细胞产生的非损伤性应答，通过降解和重吸收作用，参与维持组织内稳autochthonous hepatitis e态的平衡。目前，中医药在治疗慢性肾脏疾病延缓RIF的进程中以其多成分、多效应、多靶点的独特优势取得了较好的临床疗效。学者研究发现自噬与中医阴阳学说、癥瘕积聚理论等在一定程度上相符合，并且自噬参与了RIF的诸多环节，RIF病程进展与自噬关系密切，通过干预自噬靶向治疗RIF已成为研究的前沿方向。然而，有关自噬在RIF中的作用及中医药调控自噬治疗RIF的研究相对比较少，因此，有必要进一步阐述自噬与RIF的关系，以明确自噬在RIF中发挥的作用机制及中医药调控自噬靶向治疗RIF的机制，本文就中医理论与自噬和RIF的相关性，结合自噬在RIF中炎症损伤、氧化应激、细胞凋亡、ECM过度沉积等的作用，自噬与TGF-β1信号通路、mTOR信号通路在RIF的调控机制，对自噬在RIF中的作用及中药干预的研究进行系统性的疏理和总结，以期为RIF的治疗及新药研发提供一定的参考依据。

目的:对一家系中2名掌跖角化-牙周破坏综合征(Papillon-Lefèvre syndrome,PLS)患者及父母进行CTSC基因突变检测，并对突变的组织蛋白酶C进行简要功能分析。方法:(1)针对一个PLS综合征家系，对其进行CTSC基因测序筛查。(2)对研究中发现的CTSC基因突变位点，采用蛋白质结构预测服务器I-TASSER进行组织蛋白酶C蛋白结构预测分析。(3)提取患者及父母外周静脉血中白细胞，测定组织蛋白酶C的活性，并与正常组对比。结果:(1)本家系中2名PLS患者均发现第immune T cell responses六、七外显子的c.774 C>G(p.C258W)和c.1033 T>A(p.Y345N)杂合错义突变，其中c.1033 T>A为首次报selleckchem Laduviglusib道。(2)以上两位点突变后蛋白构象与野生型对比CH-223191 NMR，整体结构并未发生明显改变。(3)2名PLS患者的组织蛋白酶C活性较正常对照组平均降低约77%,父亲及母亲的组织蛋白酶C活性降低约23%及63%。结论:本研究中2例PLS患者均存在CTSC基因的复合型杂合子突变，突变位点为c.774 C>G(p.C258W)和c.1033 T>A(p.Y345N),其中c.1033 T>A为新发现的突变位点。该复合型杂合突变并未造成组织蛋白酶C蛋白结构改变，但会造成组织蛋白酶C活性减低。

目的探究骨形成蛋白4(BMP4)在血小板源性生长因子(PDGF)诱导的肺动脉重塑中的作用及其机制。方法本研究为实验研究。使用细胞活力检测、蛋白活力测定、蛋白质印迹法、siRNA干扰技术等方法研究BMP4对肺动脉平滑肌细胞(PASaliva biomarkerSMC)的作用。烟雾连续暴露12周小鼠构建肺动脉重Rapamycin供应商塑的动物模型, 免疫荧光检测肺动脉BMP4的表达。结果相较于PDGF组, PDGF+BMP4组能够抑制Ⅰ型胶原蛋白的合成(P0.001)和钙蛋白酶活性(P0.001)。相较于对照组, 蛋白激酶A(PKA)的活性增加(P0.001)。已知PKA是钙蛋白酶活性的负调控因子。使用PKA激活剂后, PDGF诱导的钙蛋白酶活性下降(P0.01)。siRNA沉默PKA, 由BNaporafenibMP4下调的钙蛋白酶活性得以恢复(P0.001), 并增加了Ⅰ型胶原蛋白的表达量(P0.001)。与PDGF组相比, PDGF+BMP4抑制转化生长因子β1(TGF-β1)的活化(P0.001)和Smad2/3的磷酸化(P0.001)。在烟雾暴露的小鼠肺动脉中, BMP4蛋白表达降低(P0.001)。结论 BMP4通过激活PKA抑制钙蛋白酶-TGF-β1信号轴, 导致PASMC Ⅰ型胶原蛋白合成下降。BMP4作为一种保护因素阻碍肺动脉重塑。

光动力疗法(PDT)是一种具有微创、高生物安全性的组合治疗方法,已经在生物医学领域得到了广泛关注。然而,由于PDT治疗所依赖的光敏剂(PS)大多都具有疏水性,在体内很容易发生聚集和淬灭,严重降低了 PS的利用效率和PDT的治疗效果。蛋白酶是生物新陈代谢的主要成分,具有良好的生物相容性和高催化活性,可作为一种理想的光敏剂载体,实现催化增强的PDT治疗。但是,使用常规的化学偶联方法实现蛋白酶与PS分子的结合往往会削弱蛋白酶的生物活性,从而影响其实际应用效果。发展高效PS输送的新理论、新方法、新结构是生物医学应用的迫切需要,也是基础研究的重要科学问题。因此,我们提出可以通过物理吸附的方法,依靠蛋白酶与光敏剂之间的非共价相互作用(氢键、静电相互作用、π-π堆叠和范德华相互作用等)实现光敏剂与蛋白酶之间的组装,这样不仅可以实现光敏剂的负载,同时也避免了化学修饰对蛋白酶稳定性和生物活性的不良影响。基于此,本论文首先通过分子动力学模拟的方法,详细地研究了过氧化氢酶(CAT)、葡萄糖氧化酶(GOx)和溶菌酶(LZ)三种蛋白酶的二级结构对光敏剂二氢卟吩e6(Ce6)的结合倾向性,并在此基础上发展了一种普适的蛋白酶纳米光敏剂的合成策略,且系统探讨了其在抗菌应用领域的PDT治疗效果。本论文的主要研究内容和成果如下:1.通过分子动力学模拟的方法,系统地研究了 Ce6分子与过氧化氢酶(CAT)、葡萄糖氧化酶(GOx)、溶菌酶(LZ)三种蛋白酶的相互作用机制和结合过程。模拟结果表明,三种蛋白酶均可以和小分子发生相互作用并结合,且发现蛋白酶的螺旋(Helix)结构要比β-折叠(β-sheet)结构更容易与小分子发生相互作用,这可能与Helix结构可以和Ce6分子形成更多的氢键有关。为了进一步验证Helix结构与Ce6的结合倾向性,我们分别选取了仅包含Helix结构域的HP35蛋白和仅包含β-sheet结构域的aβ42蛋白进行了更加深入的研究。通过Ce6分子与两种蛋白的结合位置演变,我们发现与aβ42蛋白相比,Ce6分子和HP35蛋白显示出更高的结合概率,这进一步验证了我们之前的结论。同时,我们还发现,Ce6分子与蛋白酶之间的静电相互作用也会对它们之间的结寻找更多合产生一定的影响。模拟结果显示,分布在蛋白酶表面的正电荷区域越多,Ce6分子便越有可能与蛋白酶相结合。2.基于蛋白酶Helix结构域与Ce6的结合倾向性,我们发展了一种制备蛋白酶纳米光敏剂的普适性策略。在聚乙烯吡咯烷酮(PVP)的作用下,CAT、GOx、LZ三种蛋白酶均可与Ce6稳定结合并形成蛋白酶纳米光敏剂CAT-Ce6 NPs、GOx-Ce6 NPs和LZ-Ce6 NPs。实验表明,所形成的蛋白酶纳米光敏剂具有良好的生物相容性,且Ce6的负载和PVP的包覆可以进一步提高蛋白酶的稳定性。催化实验表明,所制备的三种蛋白酶纳米光敏剂分别具有显著的CAT、GOx、LZ催化活性,说明Ce6的负载和PVP的包覆并没有对相应蛋白酶的催化能力造成影响。3.为了考察所制备的蛋白酶纳米光敏剂的PDT效果,我们以金黄色葡萄球菌为研究对象,对CAT-Ce6 NPs的PDT抗菌效果进行了评估。通过细菌形态学研究发现,CAT-Ce6NPs可以有效地破坏细菌的细胞壁和细胞膜,具有优异的光动力抗菌效果。通过模拟细菌感MEK抑制剂染微环境,我们证实了 CAT-Ce6 NPs可以通过分解环境中的过氧化氢(H2O2)为光动力疗法提供氧气(O2),从而有效改善乏氧微环境并增Glycopeptide antibiotics强PDT的抗菌效果。动物活体实验表明,CAT-Ce6NPs可以有效缓解小鼠细菌感染(皮下脓肿模型)的乏氧微环境,进而提升PDT抗菌效果,实现脓肿的有效快速治疗。综上所述,通过系统探索蛋白酶与光敏剂之间的物理相互作用,我们实现了蛋白酶纳米光敏剂的可控组装和增强的PDT抗菌效果。本论文的研究成果不仅有助于蛋白光敏剂功能的预测和调控,而且对高生物相容性和丰富生物学功能的智能纳米光敏剂的设计和开发具有理论指导意义。

目的 探讨1SCH7279659个组蛋白赖氨酸去甲基化酶（KDMs）在膀胱癌多组学中的表达模式与潜在作用。方法 本研究使用UALCAN和GSC获悉更多ALite分析来自TCGA的膀胱癌样本的KDMs的转录表达和甲基化水平、体细胞变异多组学高通量测序数据。使用Kaplan Meier-Plotter和Assistant for clinical bioinformatics探讨KDMs的表达对BLCA样本的预后影响。利用Timer和GSCALite分析KDMs在膀胱癌中的免疫浸润和药物敏感性。结果 分析结果首先揭示了KDMs在膀胱癌多组学中的表达特征，并不是所有KDMs都具有一致的表达模式。转录组数据分析显示KDM1A/1B/2B/4A/4B/5B/5C的表达上调（P<0.05），而KDM3B/6B/7C的表达下调。甲基化水平差异分析显示KDM1A/3B/4A/4B/4C/5A/5B/5C/7B的甲基化水平下调，而KDM7C甲基化水平上调（P<0.05）。相关性分析显示，14个KDMs家族成员的转录水平与甲基化水平呈负相关，其中KDM1A最显著。突变分析显示，KDM6A非同义突变频率最高，突变种类最多，且与其它KDMs的非同义突变具有互补性。生存分析显示，KDM3A/4C/5D/6A/7B对BLCA患者总生存率具有保护性作用，而KDM3B/5B/5C对BLCA患者无复发生存率具有危险性影响。综合预后模型证实KDM4C/6A/7B具有膀胱癌预后生物标志物的潜在作用，其表达与BLCA患者免疫浸润呈正相关。药fine-needle aspiration biopsy物敏感性分析显示，KDM2B/3B/4B/4C/5A与大多数抗癌药物呈负相关，而KDM2B/4B与6种抗癌药物呈正相关（P<0.05）。结论本研究系统性地揭示了KDMs基因家族在膀胱癌中的高突变互补性、过表达与低甲基化负相关性的特征，并与膀胱癌预后、免疫浸润和药物敏感性密切相关。

目的:探讨基于常规MRI的影像组学模型对预测软组织肉瘤(STS)复发的价值。方法:回顾性分析2012年1月-2021年6月在本院经手术病理证实的92例STS患者的临床和影像资料。术后每3个月进行一次影像学检查，随访时间至少12个月以上，根据随访结果有无复发或远处转移分为复发组(27例),无复发组(65例)。采用完全随机方法将所有患者按7:3的比例分为训练集(n=65)和验证集(n=27)。使用ITK-SNAP软件，分别在Lorlatinib配制T_1WI和压脂T_2WI上逐层沿肿瘤边缘手动勾画ROI并进行三维融合(VOI),然后使用AK软件提取纹理特征，使用最小冗余最大相关(mRMR)和最小绝对值收敛和选择算子(LASSO)回归分析方法分别对T_1WI序列、压脂T_2WI序列和联合序列的纹理特征进行降维和筛选，并建立影像组学模型，根据各个组学特征的权重系数计算影像组学评分(Radscore),运用100次留组交叉验证(LGOCV)方法来评估模型的可靠性。将临床病理、常规MRI特征与预测效能最高的影像组学模型的Radscore相结合，采用多因素logistic回归(LR)、随机森林(Biomedical prevention productsRF)和支持向量机(SVM)三种机器学习算法分别建立机器学习模型。采用受试者工作特征(ROC)曲线评价各模型的预测效能，应用决策曲线分析(DCA)评估模型的临床应用价值。结果:临床模型在训练集和验证集中预测STS复发的ROC曲线下面积(AUC)分别https://www.selleck.cn/products/dinaciclib-sch727965.html为0.71(95%CI:0.58～0.85)和0.74(95%CI:0.52～0.97)。基于T_1WI、压脂T_2WI和联合序列的影像组学模型在训练集中预测STS复发的AUC分别为0.81(95%CI:0.70～0.93)、0.92(95%CI:0.86～0.99)和0.91(95%CI:0.84～0.99),在验证集中分别为0.84(95%CI:0.63～1.00)、0.92(95%CI:0.81～1.00)和0.86(95%CI:0.72～1.00)。采用机器学习算法构建的LR、RF和SVM模型在训练集中预测STS复发的AUC分别为0.93(95%CI:0.87～0.99)、0.91(95%CI:0.84～0.99)和0.77(95%CI:0.63～0.91),在验证集中分别为0.93(95%CI:0.83～1.00)、0.86(95%CI:0.71～1.00)和0.83(95%CI:0.66～1.00)。DCA分析结果表明，压脂T_2WI和联合序列的影像组学模型、以及LR和RF模型的临床受益均较好。结论:基于常规MRI序列中的压脂T_2WI和联合序列构建的影像组学模型对预测STS复发具有较高的预测效能和较好的临床受益，基于不同机器学习算法构建的预测模型的预测效能并无明显提高。

为了考察枫杨提取物(PSE)对前交叉韧带和半月板损伤大鼠关节软骨破坏的影响。通过前交叉韧带横断和内侧半月板切除术(ACLMT)诱导了大鼠创伤后骨关节炎(PTOA)模型。建模成功2周后，将大鼠随机分为ACLMT组(n=10)和PSE组(n=10)。PSE组大鼠每天按照100 mg/kg的剂量(2 mL)腹腔注射PSE溶液，ACLMT组腹腔注射等体积生理盐水(2 mL)。共治疗4周。通过酶联免疫吸附剂法(ELISA)测定大鼠血清中TNF-α和IL-1β的水平。通过persistent congenital infection苏木精和伊红(HE)以及番红O/固绿染色对大鼠关节组织进行病理学检查。通过免疫组织化学染色及Western blot检查关节软骨组织中Collagen II和MMP13的表达。H＆E染色和番红O/固绿染色显示PSE明显减轻了大鼠膝关节的病理变化及软骨破坏。与ACLMT组相比(10.54±0.67， P<03-Methyladenine作用.05)，PSE组的Mankin评分显著降低(6.32±0.41， P<0.05)。与ACLMT组相比，PSE组大鼠血清TNF-α和IL-1β水平显著降低(P<0.05)。免疫组织化学染色和Western blot结果显示，与ACLMT组相比，PSE组大鼠关节软骨中 Collagen II的蛋白表达水平显著升高，而MMP13显著降低(P<0.05)。上述结果说明，PSE可有效抑制前交叉韧带和半月板损伤大鼠的关节软骨破坏，PF-07321332配制其机制可能与抑制炎症反应、上调Collagen II的表达并下调MMP13的表达有关。

目的 系统评价食管癌患者术后肺部感染的危险因素。方法 计算机检索中国知网（CNKI）、万方数据库（Wangfang data）、维普数据库（VIP）、中国生物医学文献数据库（CBM）、PubMed、EMbase、The Cochrane Library，收集有关食管癌患者术后肺部感染危险因素的病例对照研究、队列研究和横断面研究。检索时限从建库至2021年1月。由2名研究者独立进行文献筛选、资料提取和质量评价，采用RevMan 5.3软件和Stata15.0软件进行Meta分析。结果 共纳入20篇文献，包括5 409例食管癌患者。Meta分析结果显示，年龄[MD=1.99,95%CI(0.10,3.88),P=0.04]、年龄≥60岁[OR=2.68,95%Ccontainment of biohazardsI(1.46,4.91),P=0.001]、吸烟史[OR=2.41,95%CI(1.77,3.28),P<0.000 01]、糖尿病[OR=2.30,95%CI(1.90,2.77),P<0.000 01]、慢性阻塞性肺疾病[OR=3.69,95%CI(2.09,6.52),P<0.000 01]、肺部疾病[OR=2.22,95%CI(1.16,4.26),P=0.02]、开胸手术[OR=1.77,95%CI(1.32,2.37),P=0.000 1]、手术时间[MD=14.08,95%CI(9.64,18.52),P<0.000 01]、手术时间>4 h[OR=3.09,95%CI(1.46,6.55),P=0.003]、单肺通气[OR=3.46,95%CI(1.61,7.44),P=0.001]、喉返神经损伤[OR=5.GSK11202126JQ16,95%CI(1.63,19.71),P=0.006]、未使用自控硬膜外镇痛[OR=2.81,95%CI(1.71,4.61),P<0.000 1]是食管癌患者术后肺部感染的危险因素。结论 现有证据表明，年龄、年龄≥60岁、吸烟史、糖尿病、慢性阻塞性肺疾病、肺部疾病、开胸手术、手术时间、手术时间>4 h、单肺通气、喉返神经损伤、未使用自控硬膜外镇痛是食管癌患者术后肺部感染的危险因素。受纳入文献数量和质量限制，本研究结论仍需要更多高质量的研究予以证实。

目的 探讨饮酒对于不同血压的人群产生心房间传导阻滞（intra-atrial block, IAB）风险的影响，为不同血压的人群饮酒导致IAB提供有力防治依据。方法 为了评估酒精摄入与不同血压人群产生IAB风险，将11 271名35岁以上的中国东北农村心脑血管健康常驻居民为研究对象，根据是否发生IAB(P波宽度≥0.12 s)为依据分为非IAB组（n=10 559）和IAB组（n=712）。分层研究中分为4组：不饮酒正常血压组（n=4 321）、不饮酒高血压组（n=4 178）、饮酒正常血压组（n=1 201）、饮酒高血压组（n=1 571）。对人群进行基线特征分析、分层分析以及多因素Logistic回归分析。结果 在校正了混杂因素后，与非高血压人群比较，高血压合并饮酒患者的IAB患病率显著增高，OR值（95%可信区间）是1.47(1.04～2.07)，且有统计学意义（P<0.01），在正常血压人群中，饮酒与否不是影响IAB患病率的重要影响因素，而在高血压人群中饮酒与否是IAB产生的重要影响因素，无论在饮酒人群，还是非饮酒人群，高血压均是影响IAB产生的重要危险因素。在IAB患者中，2、3级血压产生IAB的风险远高于正常血压人群和1级高血压人群。饮酒2级高血压（160/100≤BP<180/110 mmHg）组，OR(95%CI)是1.64(1.08～2.50)；饮酒3级高血压（BP≥180/110 mmHg）组，OR(95%CI)为1.73(1.03～2.89)，均有统计学意义。而在饮酒1级高血压（140/90≤BP<160/100 mmHg）组，OR(DS-3201试剂95%CI)是1.32(0.90～1.92)，Vibrio fischeri bioassay心房间传导阻滞产生与血压无明显相关，在非饮酒人群中血压Barasertib配制饮酒无明显相关。结论 饮酒对于不同血压人群产生心房间传导阻滞风险的影响有明显差异。

目的 探讨糖尿病周围神经病selleckchem EPZ-6438变(DPN)患者血清总胆汁酸(TBA)和总胆PLX-4720体外红素(TBIL)水平变化及其诊断价值。方法 选取2015年1月至2020年9月在该院就诊的2型糖尿病(T2DM)患者363例为研究对象，根据是否发生DPN,分为T2DM组(304例)和T2DM并发DPN组(59例)。比较两组血清TBA、TBIL水平；采用多因素Logistic回归分析T2DM并发DPN的影响因素；采用受试者工作特征(ROC)曲线分析TBA、TBIL水平对T2DM并发DPN患者的诊断价值。结果 两组患者年龄、体质量指数、糖尿病病程、空腹血糖、糖化血红蛋白、甘油三酯、载脂蛋白A、TBA、胱抑素C、TBIL、直接胆红素、间接胆红素、尿酸、肌酐、白细胞计数、淋巴细胞计数、血小板计数水平比较，差异有统计学意义(Pcompound probiotics<0.05)。两组患者糖尿病肾病、糖尿病视网膜病变、外周动脉疾病、糖尿病足溃疡、冠心病比例比较，差异有统计学意义(P<0.05)。血清TBA≤4μmol/L、TBIL≤11μmol/L为T2DM并发DPN的独立危险因素(P<0.05)。TBA诊断T2DM并发DPN的ROC曲线下面积(AUC)为0.634(95%CI 0.560～0.709,P=0.001),灵敏度为86.44%,特异度为35.86%;TBIL诊断T2DM并发DPN的AUC为0.651(95%CI 0.577～0.727,P<0.001),灵敏度为59.32%,特异度为66.12%;TBA联合TBIL对T2DM并发DPN的诊断价值更高，其AUC为0.697(95%CI 0.626～0.769,P<0.001),灵敏度为70.69%,特异度为65.79%。结论 低水平的TBA、TBIL可能与DPN有关，TBA和TBIL联合检测对DPN的发生有一定的诊断价值，可能是DPN的潜在生物标志物。