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肝细胞癌(Hepatocellular carcinoma,HCC)是一种高异质性、高发病率和高死亡率的恶性肿瘤,基于HCC相关的分子特征建立分子分型方法,对改善患者预后具有重要意义。细胞焦亡和铁死亡作为两种新近发现的调节性细胞死亡方式,与HCC的发生、发展和治疗都密切相关,具有用于HCC分子分型的潜力。本文通过对大型肿瘤基因组数据库进行生物信息学分析,探究细胞焦亡和铁死亡用于HCC分子分型的潜力。具体如下:1、基于细胞焦亡的肝细胞癌分子分型生物信息学研究(1)基于与HCC相关的细胞焦亡基因的表达,我们将HCC患者分成了两个具有显著异质性的细胞焦亡分子亚型,Py High和Py Low,Py High亚型具有更高的细胞焦亡表达。(2)单因素和多因素Cox分析表明我们所建立的细胞焦亡分子分型方法是HCC的潜在独立预后指标,Py High亚型可能预示着患者的更差预后(单因素Cox:HR=1.668,P=0.011;多因素Cox:HR=1.633,P=0.020)。分层生存分析结果显示,该细胞焦亡分子分型方法还可用于TNM(III+IV)期和MYC非扩增型亚群患者的预后预测(Log-rank检验,P<0.01)。(3)基于癌症药物敏感性基因组学数据库的数据,我们为Py Low亚型和Py High亚型分别预测到了5个和31个不同的敏感化合物,其中分别有2个和13个已被文献报道有抗HCC活性,其中又有三个上市药物已有HCC相关临床实验,包括吉非替尼、吉西他滨和福瑞替尼(前者对Py Low亚型敏感,后两个对Py High亚型敏感),表明该分子分型方法有望助力HCC的敏感化合物合理选择。(4)机制分析表明细胞焦亡亚型在HCC中的预后和化合物敏感性异质性可能与肿瘤免疫,特别是细胞因子相关。Py High亚型具有更丰富的淋巴细胞浸润和更高水平的细胞因子相关基因表达。2、基于铁死亡的肝细胞癌分子分型生物信息学研究(1)基于结合前馈神经网络和Cox比例风险模型的深度神经网络模型所提取的与HCC预后相关的铁死亡特征,我们将HCC患者分成了两个具有显著异质性的铁死亡分子亚型,Fe High和Fe Low。Fe High亚型患者具有更高的铁代谢、ROS代谢和脂质代谢相关通路活性。(2)单因素和多因素Cox分析表明我们所建立的铁死亡分子分型方法是HCCProtein Biochemistry具有潜力的独立预后指标,Fe Low亚型患者的预后可能更差(单因素Cox:HR=3.784,P<0.001;多因素Cox:HR=3.816,P<0.001)。分层生存分析结果显示,该铁死亡分子分型方法的预后预测能力具有广泛的人群适用范围。在TNM(I+II)期、TNM(III+IV)期、TP53野生型、TP53突变型、MYC非扩增型和MYC扩增型特定亚群患者中,它依旧能较好地区分高低风险人群(Log-rank检验,除MYC扩增型P=0.007外,其它均P<0AM-2282体内实验剂量.001)。(3)化合物敏感性分析显示两个铁死亡亚型的化合物敏感谱也具有异质性,Fe High亚型和Fe Low亚型分别被预测到了13个和7个不同的敏感化合物,其中分别有4个和3个已被文献报道具有抗HCC活性,其中吉非替尼(对Fe High亚型敏感)已有HCC相关临床实验,这提示该分子分型方法对HCC的化合物敏感性也具有一定预测价值。有趣的是,我们还发现Fe High亚型与Py Low亚型的化合物敏感谱相似,Fe Low亚型与Py High亚型的化合物敏感谱相似,表明铁死亡分子分型和细胞焦亡分子分型可潜在联合用于HCC的化合物敏感性预测。(4)机制分析表明铁死亡分子分型影响HCC的预后和化合物敏感性异质性可能与细胞色素P450代谢、细胞外基质-受体相互作用等通路相关。综上所述,本文基于细胞焦亡和铁死亡相关功能基因,初步建立了两种具有潜在临床应Dibutyryl-cAMP体外用价值的新型HCC分子分型方法。首先,它们均可用于HCC的预后预测,其中铁死亡分子分型方法具有广泛的人群适用范围,有望助力临床工作者对患者进行风险分层管理。其次,这两种方法可联合用于HCC的敏感化合物预测,进而可能筛选到更可靠的敏感化合物,为制定个性化用药方案提供潜在参考。

结直肠癌(Colorectal cancer,CRC)是全球第三大常见恶性肿瘤,癌症死亡率排在第二位。对于CRC晚期患者来说,化疗仍是主要的治疗手段。CRC部位高丰度的具核梭杆菌(Fusobacterium nucleatum,Fn)导致CRC对化疗药物奥沙利铂(Ox Pt)产生耐药性。此外,Fn容Odontogenic infection易生成生物被膜,不仅能够保护细菌促进黏附和生长,还能导致肿瘤细胞对抗癌药物的敏感性降低,给化疗增加难度。另一方面,传统的对抗肿瘤的策略中,诊断和治疗是互相独立的,这导致在肿瘤的治疗和监测过程中难以进行精准的控制。因此,需要在化疗过程中,消除Fn进而消除化疗药物的耐药性,同时做到诊断和治疗一体化实现更加精准和有效的抗肿瘤疗效。为此,我们将羧酸化的奥沙利铂(Ox Pt-COOH)和抗菌剂月桂酸(LA)引入到超支化缩水甘油醚(PGSI-IX溶解度G)中,并与油酸修饰的氧化铁纳米颗粒(O-SPIONs)通过自组装形成O-SPIONs@PG-Pt-LA纳米胶束,将化疗与化学动力疗法相结合,克服化疗耐药性并实现诊疗一体化。动态光散射(DLS)和扫描电镜(SEM)观察表明纳米胶束的粒径在200 nm左右,能够通过增强渗透和滞留(EPR)效应实现在肿瘤部位的富集。药物释放实验表明,该纳米胶束具有较高的载药量以及p H和谷胱甘肽(GSH)的还原刺激响应。3,3′,5,5′-四甲基联苯胺(TMB)显色实验证实了该体系具有过氧化物酶活性。通过涂布平板法和结晶紫染色验证了纳米胶束对Fn具有良好的抑制能力,LA和O-SPIONs具有协同抗菌作用。体外细胞实验表明:O-SPIONs@PG-Pt-LA能够被细胞摄取,具有良好的生物相容性,并且该纳米胶束可以引发芬顿反C59抑制剂应,使细胞内的活性氧(ROS)和丙二醛(MDA)含量增加,诱导细胞铁死亡。动物体内实验表明O-SPIONs@PG-Pt-LA具有优越的成像和抗肿瘤效果,并且具有较高的生物安全性。这种化学动力学疗法,一方面与抗菌剂协同提高材料的抗菌性能,另一方面与化学疗法协同提高其抗肿瘤活性,从而在根本上解决Fn导致的Ox Pt的耐药性问题,并对治疗过程进行实时监测和评估,为高效抗肿瘤药物载体构建及临床转化提供新的思路。

2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus,T2DM）是一种由多因素导致的系统代谢紊乱疾病，可能由胰岛β细胞的胰岛素分泌缺陷、肌肉组织对葡萄糖的摄取减少、肝糖原输出量增加、脂代谢紊乱、肠促胰岛素效应减弱、肾脏对葡萄糖的处selleck HPLC理失调和神经递质紊乱等造成。目前，T2DM的治疗机制主要是通过增加胰岛素的分泌，减少肝糖原的输出，抑制肠道葡萄糖的摄取和吸收，改善C肽的分泌来实现。当药黄素是酸枣仁、菥蓂和淡竹叶等的主要活性成分之一，可诱导干细胞分化成胰岛素产生细胞，调节胰岛素分泌、干预肌肉组织和肝糖原的代谢过程，抑制糖脂和神经递质代谢紊乱，抑制炎症和氧化应激反应的发生LGX818配制，此外还有抗炎、抗氧化、增强记忆力等作用。通过查阅近年来国内外当药黄素治疗T2DM的作用机制，对其分析归纳整理，为后续T2DM的治疗和研究提供科Primers and Probes学的理论依据。

目的：探讨血液病患者血小板输注中无效输注的影响因素，并制定相应干预对策。方法：选取20medial gastrocnemius21年1—12月四川省人民医院收治的86例血液病患者作为研究对象，患者均进行血小板输注治疗，统计患者血小板恢复百分率与血小板纠正计数指数，采用问卷调查方式收集患者基本资料，分析血小板无效输注的影响因素。结果：86例患者共输注血小板264次，其中无效输注108次，无效输注率为40.91%。单因素分此网站析结果显示，反复输注、发热、脾肿大diABZI STING agonist浓度、感染、活动性出血是血小板无效输注的影响因素，差异有统计学意义(P<0.001)。多因素分析结果显示，反复输注、发热、脾肿大、感染、活动性出血是血小板无效输注的独立危险因素。结论：反复输注、发热、脾肿大、感染、活动性出血是血小板无效输注的独立危险因素，护理人员应在治疗过程中实施针对性护理措施，尽量减少无效输注的危险因素，以提高血小板输注治疗效果。

目的 通过癌症基因组图谱（the cancer genome atlas,TCGA）数据库，构建肺腺癌中铁死亡相关的长链非编码RNA(long non-coding RNA,Lnc RNA)的预后模型，并对模型中的高风险组和低风险组患者进行免疫相关性分析。方法 在TCGA数据库中获取肺腺癌肿瘤组织及正常肺组织的基因表达数据及临床数据，筛选出铁死亡相关的差异LncRNA。采用Cox风险回归模型筛选并建立LncRNA预后风险预测模型，根据模型对患者进行评分并对高风险组和低风险组免疫相关功能进行比较。结果 共得到55个铁死亡预后相关的差异LncRNA，基于Cox回归分析结果构建了由16个LncRNA的多因素预后风险预测模型。患者风险评分高提示预后差。高风险组的树突状细胞、B淋巴细胞、肥大细胞等免疫细胞浸润程度，抗原呈递细胞（antigen-presentireactor microbiotang cells,APC）共抑制、APCLiraglutide共刺激、趋化因子受体、免疫检查点等免疫功能以及IDO2、HHLA2、CD2NSC 119875 MW76、BTLA等免疫检查点相关基因表达均与低风险组不同（均P <0.05）。结论 基于16个铁死亡相关LncRNA的预后模型可以对肺腺癌患者的预后进行预测，且研究中得到的参与模型构建的铁死亡相关LncRNA可能与免疫浸润水平有关，有望成为免疫检查点抑制剂治疗的新靶点。

目的探讨儿童异基因造血干细胞移植相关血栓性微血管病的临床特征。探索血浆人末端补体复合物C5b-9浓度动态变化、移植相关血栓性微血管病(TA-TMA,Transplant-associated thrombotic microangiopathy)易感基因与患TA-TMA的相关性。方法回顾性分析2016年8月1日-2022年6月30日在武汉儿童医院血液肿瘤科接受HSCT的连续性临床资料。结果2016年8月至2022年6月共有244例患儿在武汉儿童医院血液肿瘤科行造血干细胞移植,其中229例患者纳入研究。共有23例患者被诊断为TA-TMA并给与相应治疗,患病率为10.0%,男女比例为13:10。TA-TMA的诊断中位ABT-263说明书数为HSCT后83(7-289)天,14(60.9%)例患者为早期TA-TMA,9(39.1%)例患者为迟发型TA-TMA。原发疾病类型为再生障碍性贫血8(34.8%)例,急性髓系白血病4(17.4%)例,噬血细胞综合征3(13.0%)例。临床表现23例均出现了血小板进行性下降,其中19例合并血小板输注无效,20例出现不同程度的出血,主要表现在皮肤粘膜、胃肠道及泌尿道出血,21例患者血压高于同年龄、同性别、同身高儿童的血压高值。经过治疗后6例存活,总体死亡率达73.9%,因TA-TMA死亡13例,死亡率达56.5%。比较TA-TMA患儿移植前后s C5b-9水平显示血浆s C5b-9浓度与TA-TMA患病存在正相关(P<0.05)。血浆s C5b-9浓度每提升1ng/ml会导致TA-TMA患病风险提升1.3%。当s C5b-9的浓度≥344.67ng/ml时其鉴别效应即最大曲线下面积(AUC)为0.934(95%CI=0.872-0.996),此时诊断TA-TMA敏感度为94.1%,特异度为89.8%。66例行TA-TMA易感基因检测的患儿中55(83%)例至少发现了一种基因变SCH772984研究购买异。突变位点较多出现在ADAMTS13、CD46、CFI、CFH这四个基因上。在5例患TA-TMA患者中均存在突变基因,中位突变个数为2(1-5)个。由于本次检验患者中发展为TA-TMA患者数较少,TA-TMA患病与否与患者的变异频率是否相关未进行进一步统计学分析。结论:TA-TMA是造血干细胞移植后严重并发症,一经诊断死亡率高。不明原因血小板急剧下降或血小板输注无效或是TA-TMA在儿童患者中最早出现的症状。儿童allo-HSCT患者血浆s C5b-9浓度与TA-TMA存在正相关。当血浆s C5b-9Biomagnification factor浓度≥344.67ng/ml时,对TA-TMA的诊断敏感度及特异度高,监测其浓度有助于帮助诊断儿童TA-TMA,但是否有助于预测预后风险仍需要多中心大样本进一步验证。患TA-TMA的患者存在TA-TMA易感基因突变,但该突变是否直接或间接致病仍不清楚,期待未来多中心,大样本研究。

目的 探讨龙花胶囊治疗化疗导致的血小板减少症可能的作用机理。方法 将造模成功的小鼠随机抽取50只，分为模型组、维血宁组、龙花胶囊小剂量组、中剂量组和大剂量组，空白组、模型组每日用0.9%Nacl灌胃，维血宁组用维血宁药液灌胃，龙花胶囊小剂量组、中剂量组、大剂量组分别用不同浓度的龙花胶囊药液灌胃，连续用药14 d;实验前和造模结束后的第7 d、14 d,取血检测小鼠外周血血小板数及血小板平均体积；造模结束后第14 d,取血测定血清IL-1、M-CSF含量；处死小鼠，剥离股骨，冲洗出全部骨髓，进行骨髓巨核细胞计数，并分离Ceralasertib采购出脾脏及胸腺，计算脏器指数。结果 与空白组相比，模型组血小板计数、体积、血清M-CSF、IL-1的含量上以及在提升小鼠脏器指数显著降低(P<0.01);与模型组相比，龙花胶囊不同剂量组血小板计数显著增加(P<0.01),体积、血清M-CSF和IL-1的含量，以及小鼠脏器指数显著增加(P<0.selleck产品05)。结论 龙花胶囊不仅能使化疗小鼠的一般情况得到改善，一定浓度(中、高浓度)的龙花胶囊可使血小板计数得到提升，血小板功能增强，骨髓巨核细胞增多，emerging Alzheimer’s disease pathology并且提高了血清IL-1、M-CSF的含量，恢复机体造血功能，除此之外还可以提高小鼠脾脏及胸腺指数，提高机体免疫力。

【目的】 探讨四海舒郁丸含药血清对甲状腺乳头状癌细胞miRNA-494及靶基因PTEN和相关通路PI3K/AKT的干预机制。【方法】 将2月龄SPF级雄性SD大鼠selleckchem Mirdametinib随机分为四海舒郁丸低、中、高剂量组与空白组，每组5 只，灌胃给药后制备四海舒郁丸含药血清和空白组血清（等量生理盐水）并作用于体外培养的细胞。实验组甲状腺乳头状癌细胞选用KTC-1细胞株，分为空白组（2 mL/100 g/d生理盐水），低、中、高剂量组（分别为0.24 g/100 g/d、0.48 g/100 g/d、0.96 g/100 g/d），正常组甲状腺组织细胞选用Nthy-ori-3-1。通过CCK-8探究细胞的活力的影响；RT-qPCR检测miRNA-494-5p及PTEN的mRNAauto-immune response表达水平，Western Blot法检测PTEN及下游PI3K/AKT通路蛋白表达水平。【结果】 四海舒郁丸能抑制KTC-1细胞的活性，且作用随浓度的增加而增强（P＜0.01），但无时间依赖性；相比较于KTC-1空白组，四海舒郁丸低、中、高剂量组中miRNA-494-5p的mRNA表达均降低（P＜0.01），PTEN的mRNA表达量增加，其中高剂量组差异有统计学意义（P＜0.05）；高、中、低剂量组中p-PI3K/p-AKT信号通路蛋白表达均明显下降（P＜0.05），而PTEN蛋白表达均有所增加（P＜0.01）。【结论】 四海舒郁丸含药血清通过下调miRNA-494-5p后负向调控PTEN进而阻断PI3K/AKT通路LEE011对PTC发挥辅助抑癌作用。

目的：探讨血浆纤维蛋白原（Fib）在前列腺穿刺活检诊断前列腺癌中的临床意义。方法：回顾性分析2016年6月～2021年6月在新疆生产建设兵团医院行经直肠超声引导下前列腺穿刺活检术患者的临床资料，选取患者174例，经病理确诊前列腺癌（PCa）70例和良性前列腺增生（BPH）104例。比较Fib在PCa和BPH患者中的差异，以及selleckchem GSK1349572Fib增高和正常者的前列腺穿刺阳性率。采用Logistic回归分析Fib等因素对前列腺穿刺阳性率的影响。结果：PCa患者血浆Fib的中位数为3.68 g/L(3.38～4.26 g/L),BPH患者为2.73 g/L(2.39～3.22 gNucleic Acid Electrophoresis Gels/L)，差异有统计学意义（P<0.05）。Fib升高组（>4g/L）和Fib正常组（≤4g/L）的前列腺穿刺阳性率分别为86.7%和30.06%，差异有统计学意义（P<0.05）寻找更多。Logistic回归分析结果显示，Fib、tPSA和年龄是影响前列腺穿刺阳性率的独立因素，Fib的OR值高于tPSA和年龄。结论：血浆Fib是影响前列腺穿刺活检阳性率的独立因素，其浓度升高时前列腺穿刺阳性率也随之升高，对PCa的诊断具有临床意义。

种公畜的健康对于畜牧业的发展至关重要。精子发生是一个复杂又高度有序的过程,对外界刺激具有高度的敏感性。环境污染已成为影响雄性生育能力的主要因素之一。六价铬是环境十大污染物之一,也是公认的一种内分泌干扰物和生殖毒物。由于工业化的快速发展,环境中六价铬的浓度急剧上升。铬污染的废水以及铬渣的堆放会污染地下水,也会污染江河湖泊,进而危害农田、水产、家畜和人体的健康。研究表明,过度接触六价铬会对雄性生殖健康构成严重威胁。六价铬暴露会引起睾丸萎缩,精子发生障碍和精液质量降低,甚至不育等严重后果。然而,六价铬诱导雄性生殖障碍具体的损伤过程及其网络调控机制还未得到系统的探究。作为一种内源性抗氧化剂,褪黑素具有强大的抗氧化和抗炎症特性,成为治疗多种疾病的潜在候选者。褪黑素预处理对六价铬诱导的生精损伤的缓解作用及其表观调控机制尚不清楚。本研究通过对小鼠腹腔注射六价铬,利用组织学形态鉴定、免疫荧光和CASA等方法,探究六价铬暴露后一个生精周期(35天)内雄性生殖系统损伤的发生发展进程,同时评估褪黑素对六价铬诱导生殖损伤的预保护效果。结合体外细胞试验,深入探究六价铬暴露对生殖细胞损伤的调控网络,以及从表观修饰的角度解析褪黑素对六价铬诱导生殖细胞毒性的预保护机制。本研究的主要结果如下:(1)六价铬暴露对小鼠睾丸造成持续性损伤到给药后第21天,随后开始逐渐恢复,到第35天呈现明显恢复状态。六价铬暴露后各类生精细胞大量缺失,管腔空泡化,皱缩甚至出现只含支持细胞的空管。六价铬处理可Sediment ecotoxicology迅速触发分化精原细胞和精母细胞的凋亡;支持细胞抗性最强,数量没有受到影响但破坏了细胞间的血睾屏障。附睾尾精子质量在六价铬暴露后骤降,持续到给药结束后第21天,随后缓慢恢复。(2)褪黑素预处理明显抑制了六价铬诱导的睾丸损伤,促进生精恢复,到给药后第35天几乎恢复至正常水平。PS-341纯度在小鼠睾丸中,褪黑素一方面能促进未分化精原细胞自我更新以应对六价铬引起的大量生精细胞缺失;另一方面,褪黑素能有效抑制六价铬诱导的生殖细胞凋亡。同时,褪黑素有助于维持血睾屏障的完整性并加速其重建。在小鼠附睾尾精子中,褪黑素预处理能显著抑制六价铬诱导的精子活力和密度的降低以及精子畸形率的升高,改善精子质量。通过配种试验证实褪黑素的添加保护了雄性小鼠的生育能力。(3)六价铬暴露诱导小鼠未分化精原细胞ROS累积,引起线粒体融合和分裂基因异常表达,造成线粒体动态失衡。同时,六价铬通过下调METTL3降低了整体m6A水平,减少了线粒体融合基因Mfn2和Opa1以及线粒体自噬基因Bnip3和Nix上的m6A富集水平,诱导线粒体自噬。(4)六价铬诱导的ROS累积也会激活HIF1α-BNIP3通路,调控小鼠未分化精原细胞发生线粒体自噬。六价铬除了下调METTL3的表达外,m6A识别蛋白YTHDF2的表达也发生下调。YTHDF2能直接与Hif1α和Bnip3 m RNA互作,并以m6A依赖的方式介导Hif1α和Bnip3 m RNA的衰减,参与六价铬诱导的线粒体自噬。(5)褪黑素预处理能抑制六价铬诱导的细胞活STM2457力降低和活性氧累积。褪黑素通过恢复METTL3介导的RNA m6A修饰,激活线粒体融合蛋白MFN2和OPA1表达以及抑制线粒体自噬BNIP3/NIX受体介导的通路,以保护小鼠未分化精原细胞免受六价铬诱导的线粒体自噬。(6)六价铬诱导小鼠分化精原细胞DNA损伤、周期阻滞和凋亡。褪黑素可通过消除ROS和抑制ATM-p53磷酸化和MAPK通路来缓解六价铬诱导的精原细胞损伤。同时,褪黑素能抑制六价铬引起的H3K9me3在细胞周期基因Mad1和Mad2以及凋亡相关基因Bcl2启动子区的富集,从而阻止精原细胞周期阻滞和凋亡。(7)六价铬暴露诱导猪未分化精原细胞发生线粒体自噬、铁死亡和凋亡。六价铬分别激活了线粒体自噬和铁死亡通路,共同促进猪未分化精原细胞凋亡。褪黑素预处理能有效抑制六价铬对猪未分化精原细胞的损伤。综上所述,本研究系统评估了六价铬对雄性生殖系统的损伤,解析了六价铬诱导精原细胞损伤的机理。同时,从活体和细胞水平证实了褪黑素能抵抗六价铬诱导的生殖损伤,具有良好的预防效果。本研究不仅有助于理解环境污染背景下的生殖障碍,为治疗家畜繁殖疾病,提高家畜繁殖力以及家畜健康养殖提供理论参考,同时也为临床预防和治疗环境污染引起的雄性不育提供理论依据。