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旨在探究BEEC α7nAChR经由JAK2/STAT3信号通路调控炎症反应机制。应用间接免疫荧光技术鉴定BEEC α7nAChR的表达；α7nAChR非特异激动剂烟碱、特异激动剂PUN282987及特异性抑制剂MLA预处理BEEC后使用终浓度0.1 mg/L LPS刺激BEEC,ELISA检测IL-6、IL-8、IL-10分泌水平；Western blot检测α7nAChR、JAK2、P-JAK2、STAT3和P-STAT3的表达水平。PUN282987及烟碱显著抑制IL-6、IL-8的分泌，促进IL-10的分泌，MLA可拮抗上述效应；PUN282987显著上调STAT3磷酸化水平，α7nAChR表达水平与STAT3磷酸化水driveline infection平则呈负相关，烟碱显著抑制STAT3磷酸化，α7nAChR表达水平与STAT3磷酸化水平呈正相关；α7nAChR激动剂对JAK2磷酸化水平无显著影响。结果表明：激活BEEC α7nAChR通过调控STAT3磷酸化、抑制促炎细胞因子分泌和促进抗炎因子分泌进而抑制炎症反应，BEEC α7nAChR是防治奶牛子宫内膜炎潜在靶点。研究表明PUN2829BAY 73-450687与烟碱调控STA更多T3磷酸化及α7nAChR表达均存在药理学差异，而在其他有关BEEC或α7nAChR的研究中暂未见报道。

研究背景与目的:在近些年的研获悉更多究中指出至少11%-16%儿童和青少年患有一种或多种精神障碍,我国的研究也指出有17.5%的总体患病率在我国6-16岁的儿童青少年群体中,但仅有部分儿童青少年能得到诊治。在我国的多项官方数据中也指出在因精神疾病而住院的患者中,儿童青少年的占比存在增加趋势。近些年国家也愈加重视儿童青少年的心理健康,多次发布文件要求加强儿童青少年精神障碍的识别诊疗水平。但国内外关于儿童青少年精神疾病的调查多为社会层面的发病率调查,而很少涉及因精神疾病而住院的儿童青少年的情况。但从临床角度来看,精神疾病住院率可能更能表现疾病的严重程度,本研究主要调查了儿童青少年主要精神疾病的住院占比、住院时间、入院年龄及性别占比等情况,为疾病的早期干预及医院的医疗资源分布提供参考。方法:本研究筛查了2001-202mouse bioassay2年安徽省精神卫生中心儿童青少年病房的5807例患者,依据所患疾病,纳入了占总体比例前四(83.1%)的疾病,分别为精神分裂症(SCZ)(37.2%)、抑郁障碍(DD)(20.3%)、双相情感障碍(BD)(11.0%)、童年情绪障碍(CED)(14.6%),对每种疾病进行住院占比、住院时间、入院年龄及性别占比分析。同时以新型冠状病毒流行年份为选定时间点,比较时间点前后住院情况的变化。结果:1.在住院占比上,2001-2022年精神分裂症住院占比存在明显的下降趋势(Tj-t=26.5,z=-5.021,P<0.001),Kendall‘sτ-b相关系数(rτ=-0.772,P<0.001)。抑郁障碍的住院占比存在明显的上升趋势(Tj-t=202.0,z=4.882,P<0.001),Kendall‘sτ-b相关系数(rτ=0.752,P<0.001)。双相情感障碍的住院占比无明显的变化(Tj-t=147.5,z=1.805,P=0.071)。童年情绪障碍的住院占比存在明显的上升趋势(Tj-t=198.5,z=4.809,P<0.001),Kendall‘sτ-b相关系数(rτ=0.768,P<0.001)。2.在住院时间上,精神分裂症的住院时间明显长于另外三种疾病(χ~2=667.640,P<0.001),而抑郁障碍、双相情感障碍及童年情绪障碍之间并没有显著差异。精神分裂症的住院时间存在AY-22989化学结构下降趋势(Tj-t=65.0,z=-2.835,P=0.004),Kendall‘sτ-b相关系数(rτ=-0.441,P=0.004)。抑郁障碍的住院时间无显著的变化趋势(Tj-t=20.5,z=0.524,P=0.600)。双相情感障碍的住院时间无显著的变化趋势(Tj-t=113.0,z=-0.141,P=0.888)。童年情绪障碍的住院日无显著的变化趋势(Tj-t=13.5,z=-0.943,P=0.345)。3.在入院年龄上,精神分裂症的入院年龄无显著变化趋势(Tj-t=123.0,z=0.423,P=0.672)。抑郁障碍的入院年龄有显著的下降趋势(Tj-t=2.0,z=-3.336,P=0.001),Kendall‘sτ-b相关系数(rτ=-0.889,P=0.001)。双相情感障碍的入院年龄存在显著的上升趋势(Tj-t=181.0,z=3.697,P<0.001),Kendall‘sτ-b相关系数(rτ=0.570,P<0.001)。童年情绪障碍的入院年龄无显著变化趋势(Tj-t=13.0,z=-1.043,P=0.297)。4.在性别占比方面,精神分裂症的住院性别占比上,女性占比存在显著的上升趋势(Tj-t=180.0,z=3.667,P<0.001),Kendall‘sτ-b相关系数(rτ=0.564,P<0.001)。抑郁障碍的女性住院患者存在明显的上升趋势(Tj-t=33.0,z=3.128,P=0.002),Kendall‘sτ-b相关系数(rτ=0.833,P=0.002)。双相情感障碍的女性住院患者无明显的变化趋势(Tj-t=118.0,z=0.142,P=0.887)。童年情绪障碍的女性住院患者存在上升趋势(Tj-t=32.0,z=2.919,P=0.004),Kendall‘sτ-b相关系数(rτ=0.778,P=0.004)。5.在选定时间点前后,四种疾病的住院占比趋势均无在原有基础上再次升高的表现,在住院时间上,精神分裂症及童年情绪障碍的住院时间存在由时间点前的升高趋势转为下降趋势,而抑郁障碍及双相情感障碍的住院时间的下降趋势存在下降幅度的增加表现。在入院年龄上,精神分裂症与双相情感障碍的入院年龄存在在原有基础上趋势幅度增加的表现,而抑郁障碍与童年情绪障碍的入院年龄存在下降趋势的缓和。在入院性别上,精神分裂症与双相情感障碍的女性占比存在由上升趋势转为下降趋势,抑郁障碍与童年情绪障碍的女性占比存在上升趋势的缓和。结论:精神分裂症住院占比虽然存在明显的下降趋势,但仍为儿童青少年的主要精神疾病。需要注意的是,抑郁障碍及童年情绪障碍存在明显的上升趋势。且住院患者占比中,女性患者占比呈升高趋势,需加以持续关注。而新型冠状病毒对住院情况的影响还需后续进一步研究。

骨关节炎(OA)是关节骨系统的慢性增生性炎症,又称为慢性骨关节炎。临床上常表现为关节僵硬、疼痛和肿胀等症状,严重影响动物生活质量,造成经济损失。兽医临床上多通过非甾体抗炎药(NSAIDs)进行药物治疗,但副作用较多。因此,深入研究OA的致病机制,开发安全有效的OA药物至关重要。植物提取物价格低廉、毒副作用小,并具有抗炎、抗氧化等多种药理活性,在临床上被广泛应用。研究表明自噬在治疗OA方面发挥着重要作用,适度的自噬可以维持软骨细胞正常的生理功能,PI3K/AKT/mTOR通路是体内调节细胞自噬的重要通路,同时参与OA的发生和发展。基于此,本实验以PI3K/AKT/mTOR自噬途径为切入点,探讨齐墩果酸(OLA)对OA大鼠的作用及分子机制。本实验分为体内和体外实验。在体内实验中,通过关节腔注射碘乙酸钠(MIA)建立大鼠OA模型,连续给药28天。每周进行行为学检测,Von-Frey机械疼痛检测、冷超敏检测和膝关节肿胀检测。每周采集血清样本,应用ELISA法检测大鼠血清中炎症因子和MMPs水平。实验结束后收集各组关节样本,对大鼠膝关节分别进行形态学、X线影像学和组织病理学观察及评分;免疫组化检ROCK抑制剂测大鼠软骨中i NStarch biosynthesisOS和MMP13蛋白表达,以评估OLA对OA大鼠软骨的保护作用。在体外实验中,通过甲苯胺蓝染色和免疫荧光检测鉴定ATDC5软骨细胞,CCK-8法筛选OLA、Chloroquine(CQ)和LY294002干预剂量。通过10 ng/m L IL-1β建立炎症损伤模型,免疫印迹检测i NOS、COX2、MMP3、MMP13、Beclin1、P62、LC3Ⅱ/LC3Ⅰ和PI3K/AKT/mTOR通路相关蛋白水平。MDC染色和透射电镜检测自噬小体数量和形态,m RFP-GFP-LC3腺病毒对自噬溶酶体和自噬体共定位,RT-q PCR检测Atg相关基因水平。使用自噬抑制剂CQ和PI3K抑制剂LY294002建立通路阻断模型,检测自噬和通路相关蛋白表GSKJ4达情况。明确OLA通过调节PI3K/AKT/mTOR自噬途径改善OA大鼠的软骨退变机制。结果显示:(1)在大鼠OA模型中,OLA灌胃后减轻大鼠关节肿胀,缓解大鼠疼痛,抑制软骨病理变化,降低软骨中MMP13和i NOS的表达。此外,OLA干预能够逆转OA大鼠血清中IL-1β、TNF-α、i NOS、COX-2、MMP3和MMP13的水平。(2)在IL-1β建立的炎症损伤模型中,OLA处理后降低ATDC5软骨细胞中i NOS、COX-2、MMP3、MMP13和P62的表达,促进Beclin1和LC3II/LC3I蛋白表达。OLA干预后Atg相关基因水平显著升高,自噬囊泡聚集显著增加。转染m RFP-GFP-LC3腺病毒观察OLA干预后自噬体和自噬溶酶体数量显著增加。使用CQ预处理细胞,自噬相关蛋白被显著抑制。使用LY294002预处理细胞,PI3K/AKT/mTOR通路蛋白被显著抑制,自噬相关蛋白表达升高,与OLA干预结果相似。说明OLA通过抑制PI3K/AKT/mTOR通路,促进自噬,保护OA大鼠。结论:(1)OLA抑制MIA诱导的大鼠OA疼痛,降低血清中IL-1β、TNF-α、i NOS、COX-2、MMP3和MMP13水平,改善软骨病理学特征,保护软骨退变。(2)在IL-1β诱导的体外炎症损伤模型中,OLA通过调控PI3K/AKT/mTOR通路,促进自噬发挥抗炎抗基质降解作用。

研究目的:抑郁障碍(MDD)已成为2型糖尿病(T2DM)常见的神经精神系统合并症之一,是糖尿病患者生活水平下降,预期寿命减少的重要原因。因此探究2型糖尿病合并抑郁障碍(T2DM-MDD)的发生机制,对疾病的早期诊断及后续治疗尤为重要。本研究在探索2型糖尿病合并抑郁障碍的危险quinolone antibiotics因素同时,联合转录学及代谢组学,从基因和代谢物两个水平探究2型糖尿病合并抑郁障碍的可能发病机制,为疾病的诊断及后续治疗靶点提供基础。研究方法:本研究为横断面研究,选择2021年7月至2023年2月间于山东大学第二医院内分泌科住院的2型糖尿病患者122名。参与者年龄区间为40～82岁。应用汉密尔顿抑郁量表(HAMD)进行抑郁状态评估。根据HAMD得分对人群进行划分,其中HAMD≥7分为2型糖尿病合并抑郁障碍组(T2DM-MDD组)共59例,HAMD<6分为单纯糖尿病组(T2DM组)共63例。同时收集患者的人口学信息、疾病特征、临床实验室指标等,用于该人群的危险因素分析。转录组学分析中,通过基因表达综合数据库(GEO)检索2型糖尿病及抑郁症相关数据集,进行差异基因筛选及网络分析,以发现与2型糖尿病合并抑郁障碍相关的枢纽基因和相应的生物学过程。代谢组学分析中,选取T2DM-MDD组与T2DM组患者各10例并收集血清标本,应用LC-MS/MS(液相色谱-质谱联用)非靶向代谢组学技术筛选组间差异代谢物,以探究T2DM-MDD的特征代谢谱。最终联合转录组学及代谢组学,通过将转录组学的差异基因与代谢组学的差异化合物及通路进行整合分析,以进一步探究其可能发生机制。研究结果:1.组间差别及危险因素:根据HAMD评分将受试者分为T2DM-MDD与T2DM组进行组间比较,结果显示两组在性别(42/21vs 21/38,P<0.001)、吸烟史(36.5%vs 13.6%,P=0.04)、下肢血管斑块(74.6%vs 61.0%,P=0.036)、焦虑评分(5 vs 14,P<0.001)存在统计学差异。针对上述变量应用二元Logistic回归分析,结果提示较高的焦虑评分、合并下肢血管斑块是2型糖尿病患者合并抑郁障碍的独立危险因素。2.转录组学中得到2型糖尿病合并抑郁障碍相关的差异基因193个(上调基因69个,下调基因124个),GO富集中主要与自然杀伤细胞分化、免疫系统过程的负调控、自噬调节、神经炎症反应、神经元死亡、淀粉样蛋白清除、裂解酶活性、肽结合等生物过程及分子功能相关,KEGG通路主要富集于白细胞跨内皮细胞迁移、DNA复制、吞噬小体、错配修复等通路中。由此推测免疫炎症调节及衰老过程可能为MDD和T2DM发生的共同机制。3.代谢组学中筛选到2型糖尿病合并抑郁障碍的差异代谢物19个(上调代谢物12个,下调代谢物7个),覆盖到脂类、嘌呤、类固醇、氨基酸等多类化合物,富集分析表明类固醇激素生物合成、脂肪酸生物合成两条通路存在显著差异。4.转录组学及代谢组学的联合分析发现,类固醇激素生物合成通路、脂肪酸生物合成通路与2型糖尿病合并抑郁障碍具有相关性,其中,类固醇激素合成通路在T2DM及MDD转Berzosertib抑制剂录组数据集的GSEA通路中均表现出激活状态,而脂肪酸合成通路在两数据集的表达存在差异,其在T2DM表型数据集呈现抑制状态,于MDD表型数据集中呈现激活状态。结MLN8237溶解度论:T2DM与T2DM-MDD患者在性别、吸烟史、下肢血管斑块有无、焦虑评分存在差异,较高的焦虑评分、合并下肢血管斑块是2型糖尿病患者合并抑郁障碍的独立危险因素。多组学联合分析,类固醇激素生物合成通路、脂肪酸生物合成通路与2型糖尿病合并抑郁的发生具有相关性,未来需要基于T2DM-MDD表型模型来进一步探究两条通路在2型糖尿病合并抑郁障碍中的具体调控状态。

为探讨人工湿地各组分氮素削减贡献度及微selleck化学生物脱氮机理，本研究构建6组（3组无植物对照）不同类型人工湿地系统，3组有植物人工湿地基质分别为陶粒+煤渣、陶粒+沸石、沸石+煤渣，探究其对包头南海湖水中氮素的去除效果；采用氮稳定同位素示踪技术，量化植物、基质和微生物在人工湿地氮去除中的贡献度；并利用高通量测序技术分析人工湿地系统中微生物的群落结构及系统中的氮代谢功能基因。结果表明：陶粒+煤渣有植物组人工湿地脱氮效果最佳，对TN、NH_(4)~(+)-N、NO_(3)~iCCA intrahepatic cholangiocarcinoma(-)-N、NO_(2)~(-)-N的去除率分别为（41.18±2.61）%、（50.44±2.63）%、（40.93±2.32）%、（74.34±1.97）%。~(15)N示踪发现，植物、基质和微生物对人工湿地系统NO_(3)~(-)-N去除的PI3K抑制剂贡献率分别为27.74%、48.43%和23.83%。高通量测序和PICRUSt2功能预测分析结果表明，植物对微生物群落组成和代谢途径有显著影响。在植物根部样本中，优势菌门为Proteobacteria，其大部分菌属均参与了氮代谢，在生物脱氮过程中发挥重要的作用。有植物人工湿地系统基质中微生物的nirS基因、植物根系的nirK基因丰度明显增加，植物有效促进了人工湿地系统中微生物的反硝化作用。

目的:观察舒筋活血汤对前交叉韧带重建术后肢体肿痛的临床疗效,为前交叉韧带术后肿痛的治疗提供更多的中医选择方案。方法:研究对象为2022年2月-2022年12月在厦门大学附属福州市第二医院运动医学科收治,符合纳入标准的患者60例,随机分为对照组和试验组各30例,均由同一治疗组医生采用相同方式行前交叉韧带重建手术,对照组术后予常规治疗,试验组在对照组治疗基础上联合口服舒筋活血汤,共14天。分别记录两组患者术后第1天治疗前、第7天、第14天肢体周径、疼痛情况及膝关节活动度、中医证候疗效及Lysholm评分,并采用SPSS23.0进行统计学分析。结果:1.术前评价:两组患者在性别、年龄、伤侧、手术时间、术前VAS评分、患肢周径、Lysholm评分、膝关节活动度方面差异均无AG-221说明书统计学意义(P>0.05)。2.肿胀度:两组患者治疗后患肢肿胀度均较前有所genetic offset改善(P<0.05)。试验组在改善肿胀度方面优于对照组(P<0.05)。3.VAS评分:两组患者治疗后疼痛均较前有所减轻(P<0.05)。试验组在减轻疼痛方面优于对照组(P<0.05)。4.膝关节活动度(ROM):两组患者治疗后膝关节活动度较前好转(P<0.05)。试验组在改善膝关节活动度上优于对照组(P<0.05)。5.Lysholm评分:两组患者治疗后Lysholm评分均较前有Mirdametinib溶解度所提高(P<0.05)。试验组在功能恢复上优于对照组(P<0.05)。6.中医证候疗效评价:试验组治疗的总有效率为90.00%,对照组为83.33%,试验组疗效优于对照组(P<0.05)。结论:舒筋活血汤可以减轻前交叉韧带重建术后患肢的肿胀疼痛程度,并进一步促进患肢膝关节功能恢复。

目的:系统评价钠-葡萄糖转运蛋白2(Sodium-Glucose cotransporter-2,SGLT-2)抑制剂与以胰高血糖素素样肽1(Glucagonlike peptide 1 agonist,GLP-1)联用的肾脏保护作用。方法:计算机检索中国知网、万方数据知识服务平台、VIP database、Pub Med、Embase、Cochrance Library,检索范围从建库到2022年12月,语种包括中文及英文,按纳入标准筛选SGLT-2抑制剂联合GLP-1受体激动剂治疗2型糖尿病的随机对照试验,研究特征和相关数据从每个符合条件的RCTCell Cycle抑制剂中提取。使用CocPrebiotic amino acidshrance风险偏倚评估工具进行质量评估,Rev Man5.4软件进行统计学处理,采用均数差值(Mean difference,MD)作为效应量,对纳入研究进行异质性检验,根据异质性程度选择固定效应模型或随机效应模型进行Meta分析,评价研究结果的稳定性采用敏感性分析,漏斗图评估发表偏倚。结果:本次研究共纳入8篇文献,共965名2型糖尿病患者,结果显示,与单用组相比,SGLT-2抑制剂与GLP-1受体激动剂联合治疗组能显著降低尿素氮的水平[MD=-0.96,95%CI(-1.69,-0.24),P=0.009<0.01],显著降低尿白蛋白排泄率[MD=-19.06,95%(-24.89,-13.24),P<0.00001]。显著降低肌酐水平[MD=-5.11,95%CI(-9.95,-0.27MRTX1133分子量),P=0.04<0.05],但两组的肾小球滤过率[MD=-3.07,95%CI(-7.66,1.52),P=0.19>0.05]、尿酸[MD=-28.56,95%CI(-64.49,7.37),P=0.12>0.05],差异无统计学意义。与单用组相比,联合治疗组的尿白蛋白肌酐比值显著降低。结论:SGLT-2抑制剂联合GLP-1受体激动剂可以改善患者24小时尿蛋白排泄率,降低患者肌酐水平、尿素氮水平,改善尿白蛋白肌酐比值,受纳入研究数量、研究药物不同及质量限制,上述结论尚待纳入更多高质量研究予以验证。

目的:系统评价钠-葡萄糖转运蛋白2(Sodium-Glucose cotransporter-2,SGLT-2)抑制剂与以胰高血糖素素样肽1(Glucagonlike peptide 1 agonist,GLP-1)联用的肾脏保护作用。方法:计算机检索中国知网、万方数据知识服务平台、VIP database、Pub Med、Embase、Cochrance Library,检索范围从建库到2022年12月,语种包括中文及英文,按纳入标准筛选SGLT-2抑制剂联合GLP-1受体激动剂治疗2型糖尿病的随机对照试验,研究特征和相关数据从每个符合条件的RCTCell Cycle抑制剂中提取。使用CocPrebiotic amino acidshrance风险偏倚评估工具进行质量评估,Rev Man5.4软件进行统计学处理,采用均数差值(Mean difference,MD)作为效应量,对纳入研究进行异质性检验,根据异质性程度选择固定效应模型或随机效应模型进行Meta分析,评价研究结果的稳定性采用敏感性分析,漏斗图评估发表偏倚。结果:本次研究共纳入8篇文献,共965名2型糖尿病患者,结果显示,与单用组相比,SGLT-2抑制剂与GLP-1受体激动剂联合治疗组能显著降低尿素氮的水平[MD=-0.96,95%CI(-1.69,-0.24),P=0.009<0.01],显著降低尿白蛋白排泄率[MD=-19.06,95%(-24.89,-13.24),P<0.00001]。显著降低肌酐水平[MD=-5.11,95%CI(-9.95,-0.27MRTX1133分子量),P=0.04<0.05],但两组的肾小球滤过率[MD=-3.07,95%CI(-7.66,1.52),P=0.19>0.05]、尿酸[MD=-28.56,95%CI(-64.49,7.37),P=0.12>0.05],差异无统计学意义。与单用组相比,联合治疗组的尿白蛋白肌酐比值显著降低。结论:SGLT-2抑制剂联合GLP-1受体激动剂可以改善患者24小时尿蛋白排泄率,降低患者肌酐水平、尿素氮水平,改善尿白蛋白肌酐比值,受纳入研究数量、研究药物不同及质量限制,上述结论尚待纳入更多高质量研究予以验证。

三阴性乳腺癌(TNBC)约占所有乳腺癌的10-15%,与其他亚型乳腺癌相比,TNBC患者的预后较差。由于其强大的侵袭性和缺乏有效的靶向治疗,TNBC已成为一种危险的恶性肿瘤。免疫治疗继续在多种癌症中仍显示出很好的疗效,鉴于目前TNBC的治疗选择有限,因此发展靶向治疗的方式可能是一种很有前途的TNBC策略。CDKs抑制剂在控制细胞周期方面发挥了重要作用,它不仅可以缓解iridoid biosynthesis人类癌症的症状,而且更多还可以为癌症治疗带来新的机遇,因此它具有巨大的潜力。PROTAC(靶向蛋白降解)是一种双重功能的小分子,它包括靶蛋白配体、E3泛素连接酶配体以及一系列连接在一起的连接链,它可以有效地实现蛋白质的降解。PROTACs通过E3连接酶实现与目标蛋白(POI)的三元复合物形成,导致POI的多聚泛素化及其随后被26S蛋白酶体降解。PROTAC的作用机制及其在生物学研究和疾病治疗方面有着巨大潜力,越来越多的研究人员开始关注这一领域,越来越多的靶点被证明可以被PROTACs降解。据2022年2月最新统计,PROTACs可诱导130多种靶蛋白降解,包括癌症、免疫紊乱、病毒感染、神经退行性疾病等。目前已有10余种PROTAC进入临床研究。然而目前对于PROTACs的设计与连接链的选择没有普遍接受的规则,通常需要一定程度的经验和试验。传统开发方法需要逐步合成,耗时耗力。因此,快速构建大量用于活性筛选的PROTAC化合物库是PROTAC技术的未来方向。利用点击化学的手段已经被证明可以有效应用于PROTAC库的构建,而PANAC反应作为一种新型光点击化学反应可以实现邻硝基苄醇与伯胺交联,生成稳定的吲唑酮产物,同样具有高效和高选择性等特点,已经被广泛应用于生物荧光标记、DNA-蛋白交联和密码子拓展的蛋白定点插入研究中。本课题利用PANAC反应,合成几种具有胺基侧链的CDK配体和E3配体Decitabine抑制剂,先通过一步酰胺缩合引入邻硝基苄醇,再加入另一种配体并光照使其发生反应的方法,构建了一个能够快速得到PROTAC组装产物的库,并对产物在三阴性乳腺癌细胞上进行活性筛选,在两种细胞系上得要到抑制率数据较好的化合物共有58个。通过活性复测,证实了其在三阴性乳腺癌细胞系中良好的细胞抑制活性。该实验研究进展在一定程度上为三阴性乳腺癌的治疗提供了一种快速构建药物分子的平台,为未来治疗三阴性乳腺癌疾病药物的研发奠定了基础。

目的 观察沉默信息调节因子1(sirtuin 1,SIRT1)对压力超负荷致大鼠心肌纤维化及血管紧张素Ⅱ(angiotensin, AngⅡ)此网站诱导的大鼠心脏成纤维细胞增殖的影响，并探讨其分子机制。方法 在体实验通过不完全结扎大鼠腹主动脉，使压力负荷增加诱导心肌纤维化，给予SIRT1激活剂后，左室心肌组织行Masson染色，观察心肌间质纤维化并计算胶原容积分数，免疫组化染色检测心肌组织TGF-β1/Smads蛋白表达。提取新生大鼠心Crop biomass脏成纤维细胞，给予AngⅡ或AngⅡ加SIRT1激活剂后，采用MTT法检测细胞增殖，qRT-PCR和Western blot法检测心肌组织及成纤维细胞Ⅰ型、Ⅲ型胶原(collagenⅠ/Ⅲ,Col1α1/3α1)、SIRT1及TGF-β1/Smads mRNA及蛋白的表达。结果 与假手术组相比，压力超负荷DS-3201抑制剂模型组大鼠心肌间质出现显著的纤维化，心肌胶原容积分数增加，Col1α1/3α1、TGF-β1/Smads表达明显增多，SIRT1表达减少；给予SIRT1激活剂SRT1720干预后可改善压力超负荷诱导的心肌间质纤维化，下调Col1α1/3α1、TGF-β1/Smads表达，上调SIRT1的表达；同时，相关性分析显示SIRT1的蛋白表达与TGF-β1的表达呈负相关。另外，SRT1720亦可抑制AngⅡ诱导的成纤维细胞增殖、Col1α1/3α1及TGF-β1表达的增加。结论 激活SIRT1对压力超负荷导致的心肌纤维化及AngⅡ诱导的成纤维细胞增殖均有显著的抑制作用，其可能通过调节TGF-β1/Smads信号通路抑制或逆转心肌纤维化的发生。