目的:评价注射用重组新蛭素治疗急性冠脉综selleckchem合征(ACS)的效果和安全性,为进一步的临床研究提https://www.selleck.cn/products/peg300.html供参考。内容:通过犬冠状动脉血栓模型评价新蛭素的临床前药效学特征;通过I期临床试验评价新蛭素在健康受试者的安全性、耐受性和药代动力学特征;通过ACS患者评价新蛭素应用于患者的安全性、耐受性、药效学特征和药代动力学特征;通过大鼠动静脉旁路模型探究新蛭素及其活性产物水蛭素在血栓和外周血中的分布情况;通过大鼠的脊髓损伤模型,探究新蛭素在脊髓损伤后预防深静脉血栓的作用。方法:1)通过Folt法建立比格犬冠状动脉血栓模型,经股静脉注射生理盐水、新蛭素0.3、1.0和3.0 mg/kg及阳性对照药物低分子肝素(LMWH)85 IU/kg,观察对犬冠状动脉血栓形成的抑制效果及出血风险。2)I期临床试验:44名健康受试者采用剂量递增(0.2-2.0 mg/kg)静脉推注单次给药,18名健康受试者分为0.15、0.30、0.45 mg/kg/h 3个剂量组,静脉持续给药24小时,观察新蛭素在健康受试者中的安全性、耐受性和药代动力学特征。3)24例ACS患者分为低、中、高3个剂量组,静脉推注新蛭素0.4 mg/kg后,分别静脉滴注0.15、0.30、0.45 mg/kg/h 3天或5天,给药后评价新蛭素的安全性、耐受性、药效学和药代动力学特征。4)制备大鼠动静脉旁路模型,尾静脉给予生理盐水、新蛭素3、6、12和18 mg/kg/h,或阳性对照药水蛭素2.88 mg/kg/h,观察新蛭素及其活性产物水蛭素在血栓和外周血中的分布情况。5)用Allen法建立大鼠脊髓损伤模型,再用结扎法诱导大鼠下腔静脉血栓形成。通过研究新蛭素对脊髓损伤并发深静脉血栓形成的剂量-时间效应关系以及多重剂量-效应关系,观察新蛭素在脊髓损伤后预防深静脉血栓的效果及出血风险。结果和结论:1)新蛭素可以剂量依赖性抑制犬冠状动脉血栓形成,0.3、1.0和3.0 mg/kg新蛭素对犬冠状动脉血栓形成的抑制作用分别为66.7%、83.3%和100%,EH在0.3~3.0 mg/kg剂量范围内对冠状动脉血栓形成有显著的剂量依赖性抑制作用。在新蛭素和LMWH作用强度相近的情况下,新蛭素30min的出血时间较短,30~120 min的出血量较少(P<0.05和P<0.05~0.001)。新蛭素抗血栓形成作用与LMWH相似时,其Bioreactor simulation出血副作用低于LMWH。2)新蛭素在健康受试者中进行的单次给药和持…