目的研究ZLN005在预防围术期神经认知障碍(PND)中的作用,并探讨其潜在机制。方法将7～8个月雄性C57BL/6小鼠随机分4组:对照组(C组)、模型组(S组)、模型+ZLN005[5 mg/(kg·d)]组(L组)和模型组+ZLLiproxstatin-1化学结构N005[7.5 mg/(kg·d)]组(H组)。S组、L组和H组采用异氟醚麻醉+胫骨骨折切开复位内固定手术:S组围术期每天腹腔注射一次ZLN005药物溶剂(不含ZLN005);L组和H组围术期每天腹腔注射一次相应剂量的ZLN005。C组接受与模型组相同时间的异氟醚麻醉(不手术),以及围术期每天腹腔注射一次药物溶剂。术后6到9天采用旷场实验、新物体识别实验和条件性恐惧实验,对小鼠运动状况、焦虑行为和学习记忆进行评估。术后1天采用ELISA法检测4组小鼠,海马和大脑前额叶皮层组织IL-6和IL-1β水平。术后第1天q-PCR检测海马组织PGC-1α、NRF-1的水平。术后第3天采用蛋白免疫印迹检测海马组织PGC-1α、NRF-1、Atp5d、Atp5k、Cox5a的水平。术后3天测定海马组织中ATP和ROS水平。结果四组小鼠在旷场实验中表现出的运动距离和焦虑水平4组间无统计学差异(Panobinostat临床试验P>0.05);在新物体识别实验和条件性恐惧实验中,与C组比较,S组小鼠认知功能显著下降(P<0.05);与S组比较,在新物体识别实验中L组小鼠认知功能明显改善(P<0.05),L组小鼠在条件性恐惧实验中认知功能有改善趋势,但无统计学差异(P>0.05);与S组比较,H组小鼠的认知功能显著改善(P<0.01)。与C组比较,S组小鼠术后1天脑组织中IL-6、IL-1β表达升高(P<0.05),表明手术与麻醉引起了小鼠海马的神经炎症。与S组比较L组海马组织IL-1β和前额叶皮层组织IL-6水平显著增加(P<0.05);与S组比较,H组小鼠术后1天脑组织中IL-6、IL-1β表达均降低(P<0.01),表明ZLN005可以减轻术后小鼠海马神经炎症。与C组小鼠相比,S组小鼠海马组织PGC-1α和NRF-1的表达降低(P<0.05),线粒体呼吸链蛋白(Atp5d、Atp5k、Cox5a)表达水平降低(P<0.05),线粒体ATP生成减少(P<0.001),ROS生成增加(P<0.05);与S组对比,L组与H组小鼠海马组织PGC-1α和NRF-1表达增加(P<0.05),H组小鼠线粒体呼吸methylation biomarker链蛋白(Atp5d、Atp5k、Cox5a)表达水平增加(P<0.05),L与H组线粒体ATP生成增加(P<0.05),ROS生成降低(P<0.05)。结论神经炎症和线粒体呼吸功能下降参与围术期神经认知障碍的病理进程。ZLN005通过激活PGC-1α,增加线粒体呼吸链蛋白表达,改善海马线粒体呼吸功能,减轻海马神经炎症,改善小鼠的术后认知损伤。高剂量的ZLN005改善PND小鼠认知功能效果较好,ZLN005可作为预防PND的潜在药物。