背景 此前,在回顾性研究中我们报告了伊立替康、奥沙利铂、卡培他滨(XELOXIRI)联合或不联合靶向药物贝伐珠单抗或西妥昔单抗一线治疗转移性结直肠癌(mCRC)的疗效、给药剂量和安全性,发现该方案与指南中疗效最有优势的伊立替康、奥沙利铂、5FU(FOLFOXIRI)联合贝伐珠单抗方案具有相当的疗效和更好的耐受性。随后,我们设计了本项Ⅰ/Ⅱ期研究,在Ⅰ期研究中,我们探索了 XELOXIRI联合贝伐珠单抗方案中伊立mediating role替康的Ⅱ期推荐剂量(RP2D)及该方案的剂量限制性毒性(DLTs),在Ⅱ期研究中,我们采取RP2D,扩大样本量来进一步评估该方案在mCRC一线治疗中的疗效和安全性。方法 本Ⅰ/Ⅱ期研究纳入既往未经系统治疗的mCRC患者,接受XELOXIRI联合贝伐珠单抗方案的治疗。该方案每2周为一个周期给药,伊立替康、奥沙利铂和贝伐珠单抗均在每周期第1天输注,卡培他滨自每周期第1天至第7天口服,每日2次。在Ⅰ期阶段,我们固定奥沙利铂、卡培他滨、贝伐珠单抗的剂量,将伊立替康的剂量设置为150mg/m2和165mg/m2两个剂量级,采取“3+3”的递增模式进行剂量探索,主要终点为剂量限制性毒性(DLT)、最大耐受剂量(MTD)和推荐剂量(RP2D)。在Ⅱ期阶段,我们基于RP2D给药,采取Simon两阶段的方法逐步扩大病例数,评估XELOXIRI/贝伐珠单抗方案一线治疗不可切除mCRC的疗效和安全性,主要终点为ORR。此外,本研究采用二代测序的方法对患者原发灶或转移灶的组织标本进行基因检测、采用流式细胞学对基线血标本检测免疫淋巴细胞亚群,以探索性基因、免疫细胞与疗效和毒性的相关性。结果 Ⅰ期研究共纳入6例患者,均未出现DLTs,伊立替康的MTD和RP2D为165mg/m2。截至2023年3月22日,Ⅱ期研究第一阶段入组74例患者,6例未评价疗效,评价疗效的68例患者中47例有效,其中2例为CR,45例为PR。该阶段的ORR为69.1%,DCR为98.5%。中位TTR为2.6个月(95%CI 2.47-2.73)。46例患者达ETS,55例患者可计算DpR,中位DpR为46.4%。中位TTD为4.0个月(95%CI 3.69-4.31)。该阶段有35例患者获得转化,转化治疗中位持续时间为6周期,33例患者接受局部治疗,19例达NED。转化率为47.3%,NED率为25.7%(19/74)。20例仅肝转移患者,13例获得转化,转化率为65%,11例患者接受局部治疗,8例达NED,NED率为40Ferrostatin-1%(8/20)。39例患者为姑息治疗,中位持续治疗时间为8周期。38例患者进展,mPFS为12.4个月(95%CI 9.48-15.33)。中位DoR为10.6个月(95%CI 7.88-13.39)。KRAS野生型患者的mPFS显著长于突变型。中位OS未达到。Ⅱ期第二阶段已入组12例,前2例完成了首次疗效评价,均为PR,达到ETS。Ⅱ期阶段的病例数已扩大至86例。在Ⅰ/Ⅱ期共92例患者中,不良反应发生率为92.4%,≥3级不良反应发生率为30.4%,≥3级的不良反应包括中性粒细胞减少(18.4%)、腹泻(10.9%)、白细胞减少(10.8%)、血小板减少(3.3%)、恶心(3.3%)、呕吐(3.3%)、食欲减退(3.3%)、腹痛(此网站1.1%)、纳差(1.1%)和脱发(1.1%)。探索性研究发现,CD4+CD45R0百分比与更高的DpR(>50%)显著相关,CTLA4+CD8阳性细胞、LAG3+CD8阳性与≥3级不良反应发生率显著相关。结论XELOXIRI联合贝伐珠单抗方案中伊立替康的RP2D和MTD为165mg/m2,该方案的疗效具有前景,安全性和耐受性良好,本研究将继续入组。背景 难治性转移性结直肠癌(mCRC)的治疗选择很少。这项真实世界研究旨在评估雷替曲塞联合S-1和贝伐珠单抗治疗经过多线治疗的转移性CRC患者的疗效和安全性。方法 回顾性分析自2017年10月至2021年12月在本中心采用雷替曲塞联合S-1和贝伐珠单抗治疗的经标准治疗失败的转移性CRC患者。研究终点包括中位总生存期(OS)、无进展生存期(PFS)、总缓解率(ORR)、疾病控制率(DCR)和不良事件发生率(AEs)。结果 共纳入44例患者。截至2022年3月,中位随访时间为23.2个月(95%CI 15.8-30.6)。中位 OS 和中位 PFS 分别为 13.5(95%CI 9.9-17.1)和 4.7 个月(95%CI 3.6-5.8),16周PFS率为60.9%。在43例具有可测量病灶的患者中,ORR和DCR分别为7.0%(3/43)和65.1%(28/43)。多因素分析显示,无腹膜转移的患者(P=0.003,HR 0.160,95%CI 0.048-0.531),较低的癌胚抗原水平(≤42.8 ng/mL)(P=0.039,HR 0.382,95%CI 0.153-0.952),并且既往未接受血管内皮生长因子抑制剂(VEGF)和 S-1 治疗(P=0.020,HR 0.215,95%CI 0.059-0.785)有更好的OS。所有级别治疗相关AE的发生率为88.6%,其中大多数为轻度至中度,并且没有发生与治疗相关的死亡。结论 雷替曲塞联合S-1和贝伐珠单抗显示出良好的抗肿瘤活性和安全性,可作为难治性或对标准疗法不耐受的转移性CRC患者的替代方案。