【目的】卡瑞利珠单抗(SHR-1210,Camrelizumab,Cam)是一种人类免疫球蛋白G4(Ig G4)单克隆抗体(Hu MAb),通过靶向程序性细胞死亡蛋白1(programmed cell death protein-1,PD-1),与程序性细胞死亡蛋白受体1(programmed cell death protein ligand 1,PD-L1)结合,阻断PD-1/PD-L1通路介导的免疫抑制反应,抑制肿瘤生长。目前主要用于经典型霍奇金淋巴瘤、肝细胞癌、非小细胞肺癌、食管癌、鼻咽癌等多种实体恶性肿瘤的治疗。反应性毛细血管增生症(Reactive cutaneous capillary endothelial proliferation,RCCEP)是使用卡瑞利珠单抗过程中最常见也是最独特的皮肤免疫相关不良反应,本研究观察112例使用Cam的恶性肿瘤患者反应性毛细血管增生症的发病率、发生部位、首发时间、严重程度、消退时间情况,为使用PD-1抑制剂卡瑞利珠单抗致反应性毛细血管增生症的临床防治提供科学依据。【方法】回顾性分析2021年1月至2022年7月昆明医科大学第一附属医院接受卡瑞利珠单抗治疗的112例实体肿瘤患者。观察并记录年龄、性别、原发肿瘤类别、单药或联合用药情况、患者发生RCCEP的首发时间、严重程度及分级、治疗措施及消退时间。根据患者单独用药或联合用药的不同将抽样人群分为Cam单药免疫治疗组(对照组)、Cam联合化疗药物治疗组(观察组A)、Cam联合抗血管生成药物治疗组(观察组B)。病变程度分级依据《CSCO免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南2019》~([34])。观察各组间RCCEP发生率、首发时间、严重程度之间的差Isolated hepatocytes异。本研究数据使用SPSS26.0软件处理分析。通过卡方检验、Fisher确切概率法、曼-惠特尼U检验、秩和检验等对影响RCCEP发生率、严重程度分级的因素进行统计分析,p<0.05具有统计学意义。【结果】1.患者资料:纳入使用卡瑞丽珠单抗单药或联合治疗的晚期恶性肿瘤患者112例,其中,男性85例(75.22%),女性27例(23.89%)。年龄范围17-85岁,中位年龄58岁,51-70岁年龄段70例(62.50%)。2.RCCEP的发生率:中位随访时间为12.5个月(范围为0.6-23.5个月),112名接受卡瑞利珠单抗治疗的患者中有60名(53.54%)发生了RCCEP。3.RCCEP发生率的影响因素:(1)性别:男性患者85例,其中46例(54.12%)发生RCCEP;女性患者27例,14例(51.85%)发生RCCEP。患者使用Cam后RCCEP的发生率无性别差异(p>0.05)。(2)年龄:患者分为58岁及以下组、58岁以上组,共2组。58岁及以下组患者61例,34例(55.74%)发生RCCEP;58岁以上患者51例,26例(50.98%)发生RCCEP。不同年龄阶段患者使用Cam单抗后RCCEP的发生率无明显差异(p>0.05)。(3)用药方式:本研究纳入的112例患者中,对照组4例(100%)均发生了RCCEP;实验组A(70例),其中38例发生RCCEP(58.6%);实验组B纳入38例,15例(39.5%)发生RCCEP。实验组B包括贝伐珠单抗及安罗替尼两种抗血管生成药物:Cam联合抗血管生成药物贝伐珠单抗治疗的患者24例,16例(63.6%)发生RCCEP。Cam联合抗血管生成药物安罗替尼治疗的患者有16例,1例(6.3%)发生RCCEP。Cam联合贝伐珠单抗组与Cam联合安罗替尼组RCCEP的发生率差异有PD-0332991说明书统计学意义(p<0.05);Cam联合贝伐珠单抗组与对照组及实验组A RCCEP的发生率差异无统计学意义(p>0.05),Cam联合安罗替尼组RCCEP的发生率显著低于对照组与实验组A,差异有统计学意义(p<0.05)。4.RCCEP的首发时间:本研究中Cam的用法为200mg/次,静脉注射,每三周一次,直到出现无法耐受的毒性或疾病进展。即每3周(21天)为一个治疗周期。从开始Cam单抗治疗到出现RCCEP的时间我们记为RCCEP的首发时间。在使用Cam后发生RCCEP的60名患者中,中位发病时间为15天(范围:10～28天)。42名(70.00%)患者在第一个治疗周期中首次出现RCCEP,11名(18.33%)在第二个治疗周期中首次出现RCCEP,7名患者(11.67%)在第三个治疗周期及以后首次出现RCCEP。5.用药方式与RCCEP的首发时间的关系:对照组RCCEP首发中位时间为15天(范围:11.25～26.25天)与实验组A:中位时间15天(范围:11.5～24.25天)及实验组B:中位时间17.5(范围7～120天)无明显差异(p>0.05)。6.RCCEP严重程度:在本研究中,几乎所有的使用Cam后发生RCCEP均为1级及2级(98.33%)及3级1例(1.67%),未观察到4、5级反应出现。未观察到RCCEP引起内脏出血或死亡的报告。无患者因为RCCEP而中断或停止治疗。7.用药方式与RCCEP严重程度的关系:实验组B发生2级及以上RCCEP的发生率要大于实验组A,差异具有统计学意义(p<0.05)。对照组与实验组A、实验组B之间PCCEP的发生率的差异不具有统计学意义(p>0.05)8.RCCEP消退时间:截止至2023年1月,60例使用Cam单抗后发生RCCEP的患者中,54例已全部消退(6例患者仍在使用卡瑞利珠单抗治疗,皮损尚未完全消退)。4例患者进行局部手术切除,1例面部多发患者进行3次激光治疗,1例患者于停药后口服中药治疗,4-8周后皮损完全消退。余患者未予特殊处理。其中,16例患者在停止使用卡瑞利珠单抗后,2-4周皮损完全消退;32例患者在停药后4-8周皮损完全消退;4例患者停药8-12周皮损完全消退。2例患者停药后12周以上皮损完全消退。【结论】1、RCCEP的发生率与性别及年龄无关。2、多数患者在首次使用Cam的15天左右发生RCCEP。卡瑞利珠单抗单药免疫治疗组、卡瑞利珠单抗联合化疗药物组及卡瑞利珠单抗联合抗血管生成药物组在RCCEP首次发生时间上无明显差异。提示:对于出现RCCEP的病例,初始发病时间接近,可能与患者个人体质相关,药物影响轻微。3、RCCEP皮损严重程度多集中于1级、2级(轻度),3级少见(中度),未观察到4级及5级病例(重度)。即RCCEP病变多为轻、中度,未观察Liproxstatin-1细胞培养到重度病例。4、Cam单药免疫治疗时RCCEP的发生率高,使用Cam联合化疗药物及Cam联合抗血管生成药物贝伐珠单抗时RCCEP发生率与Cam单药免疫时RCCEP的发生率无显著差异。使用Cam联合抗血管生成药物安罗替尼时,RCCEP发生率显著降低。提示:使用Cam后发生RCCEP的机制可能与VEGFR的过度活化相关,因此,Cam联合使用靶向VEGFR的抗血管生成药物可能减少RCCEP的发生率。5、多数患者停药后3个月以内可自行全部消退。提示:使用Cam 2周需要开始关注RCCEP是否发生。RCCEP可能具有自限性,轻症者停药3月可自行消退,病情严重者应予以恰当医疗手段干预,以提高生活质量。