【目的】阿尔茨海默病(Alzheimer disease,AD)是最常见的老年痴呆性疾病,目前仍缺乏有效的治疗方法。AD脑内神经元过度兴奋的现象普遍存在,伽马氨基丁酸(γ-aminobutyric,GABA)是大脑内主要的抑制性神经递质,对神经活动有重要影响。我们前期研究发现,GABA_A受体调节能够加快AD小鼠脑节律,同时改善认知。然而,部分GABA_A受体调节剂也能够作用于GABA_C受体,但GABA_C受体调节对AD脑认知影响的研究较少。此外,近年研究揭示,GABA_B受体与AD病理过程密切相关,并且与可溶性β淀粉样蛋白前体蛋白相互作用,但GABA_B受体调节对AD脑认知影响的研究较少,电生理方面的研究尤为欠缺。本研究主要探讨AD小鼠GASBE-β-CDBA受体的调剂机制。【方法】AD动物模型采用APP/PS1双转基因小鼠。GABA_B受体调节剂,包括激动剂巴氯芬和拮抗剂法洛芬,首先使用腹腔注射(i.p.)进行研究,对于电生理指标影响较弱的药物,进一步采用脑室微注射(i.c.v.)进行研究。GABA_C受体调节剂TPMPA的血脑屏障透过率较低,直接采用i.c.v.进行研究。电生理采集皮层脑电和局部脑区场电位(EEG/LFP),以及感觉门控双声刺激下的诱发电位进行研究CHIR-99021。脑认知采用旷场、Y迷宫、新异物体识别等行为检测范式进行研究。【结果】(1)GABA_B受体调节下,电生理研究发现,巴氯芬(i.p.)主要增加低频delta活动,并降低theta活动,而法洛芬(i.p.)对AD小鼠的EEG影响较弱。进一步对法洛芬(i.c.v)进行研究,其能够增加gamma活动。感觉门控分析显示,巴氯芬降低了小鼠右侧前额叶(r PFC)中第一声刺激P1潜伏期,但对第二声刺激的任一成分,以及感觉门控指标并无显著影响。而法洛芬对感觉门控实Polyhydroxybutyrate biopolymer验的任一指标并无显著影响。此外,行为研究发现,巴氯芬(i.p.)在不影响小鼠运动的情况下能够改善AD小鼠的空间记忆和工作记忆,同时也增加了小鼠的一般焦虑。法洛芬(i.c.v.)研究过程中,AD小鼠整体焦虑水平增加,小鼠在行为检测过程中,记忆能力和探索能力指标变异性较大,既表现出增强也表现出减弱,因而还需要进一步研究以揭示该药物在AD上的影响作用。(2)GABA_C受体调节下,TPMPA(i.c.v.)主要增加theta和beta活动,并降低gamma活动。与给药前相比,降低了给药第二天r PFC和右侧海马(r Hip)中频波段的相干性。感觉门控分析显示,TPMPA对第一声刺激的任一成分无显著影响,但增加了小鼠r PFC脑区第二声刺激N1潜伏期和r Hip脑区第二声刺激N1振幅。【结论】GABA_B受体激动能改善AD小鼠认知,其机制可能与theta活动降低有关,GABA_B受体拮抗也能影响AD小鼠的EEG,对认知的影响还需要进一步研究。GABA_C受体调节对AD小鼠EEG的影响较小,而且对感觉门控具有损伤作用。本研究将有助于阐明GABA能障碍与认知功能衰退的联系,并为AD的防治提供新的理论依据。