呼吸系统疾病一直是严重危害人类健康的高发病率和高死亡率的公共健康领域重大问题。肺部吸入递送系统可以将药物直接递送至呼吸道和肺部起效,相比于全身性给药,具有起效快,所需剂量少,全身副作用小等优点,已经在呼吸系统疾病治疗方面显现出了明显优势。基于此,中药注射液在临床上常超说明书雾化给药用于呼吸系统疾病的治疗。多项临床研究表明,雾化吸入中药相比于静脉注射具有同等或更佳的疗效和安全性,拥有替代静脉注射给药的潜力。然而,实验室前期研究发现大部分中药成分会在肺部快速吸收清除,制约了其在肺部的生物利用度和作用时间,需要通过制剂手段延长药物肺部驻留。但是,由于肺部独特的生理屏障以及目前批准可用于肺部给药的辅料较少,常用的缓释制剂策略受到限制,开发基于肺部相容辅料的中药吸入缓释制剂,提高肺部药物驻留、延长肺部药物起效时长存在重大困难。基于此,本论文拟以单体中药穿琥宁和复方中药双黄连为模型药物,选择肺部相容性的磷脂为辅料,构建一种负载药物-磷脂复合物的获悉更多多孔微粒,探究其是否能够在时间和空间上控制药物的肺部递送过程,提高中药的肺部递送效率,延长肺部作用时长。首先,论文制备了负载穿琥宁-磷脂复合物的喷雾干燥多孔微粒(DAS-PC@SDPP),并对微粒的理化性质及其干粉吸入剂的空气动力学特性进行了表征。结果显示药物与磷脂间通过电荷相互作用形成磷脂复合物,其水化后能够自组装成200～300nm的稳定结构,与含全氟溴辛烷的水包油纳米乳液混合并喷雾干燥后,可以得到多孔微粒。基于多孔微粒的无载体干粉吸入剂气溶胶化后的空气动力学粒径在2～3 μm,细微粒子分数～60%,具有很好的肺部沉积效率。同时磷脂复合物在制剂制备过程中保持了稳定的理化性质和纳米结构。多孔微粒的体外释放结果显示,相比于穿琥宁原药在5 min内的快速释放,磷脂基载体具有一定的缓释作用,表现出突释加缓释的双相释放行为,突释行为后可持续释放长达12 h。然后,论文对磷脂复合物在体外、细胞和肺组织中的释放行为和机制进行了探究。通过用异硫氰酸荧光素(FITC)对磷脂进行标记、合成荧光剂罗丹明B的磷脂复合物后,以荧光共振能量转移(FRET)效应在体外和Calu-3肺上皮样细胞层面阐明了磷脂复合物的释放机制。体外释放结果显示磷脂复合物的缓释行为源于药物从复合物中的解离及其从纳米结构中的缓慢释放;复合物有良好的肺上皮细胞亲和性,药物以磷脂复合物的形式被Calu-3细胞摄取后,通过降低解离速率来延长胞内驻留和延缓胞内释放;在体外肺组织模型上评价了穿琥宁磷脂复合物的肺部亲和性,结果显示复合物与游离药物在摄取量和摄取速度上没有显著性差异,但复合物的形成显著降低了药物从肺组织上的解离速率,延长了药物的肺组织驻留时间。随后,论文通过气管插管给予小鼠穿琥宁原药溶液(DAS),穿琥宁与多孔微粒的物理混合物(DAS+SDPP),载穿琥宁原药的多孔微粒(DAS@SDPP)以及DAS-PC@SDPP,比较了不同制剂的肺部分布特性。吸入制剂沉积至肺部后首先与肺上皮衬里液接触,与体外释放一致,穿琥宁原药基本在1小时内implantable medical devices快速从此处清除,而磷脂基多孔微粒可以在肺上皮衬里液中持续释放药物或磷脂复合物。磷脂复合物可以实现延迟的肺上皮细胞清除和延长的肺组织驻留,与其他原药制剂组相比,吸入载复合物的多孔微粒能获得明显更高的肺组织药物浓度,将肺部局部生物利用度提高了 3～14倍,并降低了药物的血浆生物利用度。总体而言,负载磷脂复合物的多孔微粒通过双重的肺部缓释机制将药物的肺/血浆浓度比提高了约100倍,实现了延长的肺部驻留。在脂多糖诱导的肺炎小鼠模型中,在20mg/kg穿琥宁剂量下,原药溶液组仅在3小时内保持显著的抗炎作用,载药的多孔微粒DAS@SDPP可将作用时间延长到12小时;而载复合物的多孔微粒DPI3K抑制剂AS-PC(@SDPP可在剂量降低到2.2mg/kg穿琥宁剂量下将作用时长延长至12小时,且药物肺部生物利用度与局部药效之间呈现良好的相关性。最后,论文对气管给药后双黄连3个主要成分的肺部生物药剂学及其药代-药效相关性进行了评价,在此基础上制备了负载双黄连复方-磷脂复合物的多孔微粒,并对其肺部过程和药效进行了评价。双黄连经气管或静脉给药后主要活性成分在血浆和肺内的生物利用度的比较研究结果显示:与静脉注射双黄连相比,气管内给药延长了肺部驻留时间,使肺部局部生物利用度提高超过500倍,同时局部抗炎作用增强,但气管内给药后,主成分除黄芩苷外,其他成分存在从肺组织快速清除,作用时间不充分的问题。负载双黄连-磷脂复合物的多孔微粒可同时延长3个主成分的肺部药物浓度和驻留时间,与载双黄连原药的多孔微粒相比,可将作用时长从12小时延长至24小时。此外,将肺相容性良好的生物黏附辅料透明质酸加入磷脂复合物多孔微粒后,可进一步延缓该吸入干粉配方的释药速度,显著延长活性成分在肺上皮衬里液中的驻留时间,可将24小时作用时长的起效剂量降低2倍。综上,本论文制备了一种负载药物-磷脂复合物的喷雾干燥多孔微粒的可吸入干粉剂,配方组成仅包括肺生物相容性辅料磷脂,具有良好的肺部安全性。同时,该递送系统可以实现较高的肺部沉积效率和延长肺上皮细胞内驻留,在穿琥宁单体和双黄连复方的肺部递送中都显示出良好的效果,有较高的临床转化潜力,有望应用于下呼吸道感染疾病(如肺炎和急性呼吸窘迫综合征)的治疗。