在自然界中,β-咔啉生物碱分布非常广泛,包括各种陆地动植物和海洋生物中。研究发现这类生物碱具有抗焦虑、抗抑郁、抗痉挛、抗惊厥、镇静、止痛等神经药理学活性以及抗肿瘤抗疟疾、抗寄生虫、抗艾滋病等药理学活性,其中有些已被研究证明具有高活性,低细胞毒性,溶解度大等优点,这Pevonedistat溶解度对新药的开发具有重要意义。本文通过药效基团拼接原理引入一些活性基团进行结构优化。基于课题组前期工作研究基础,本课题是以β-咔啉的化学结构为基础,结合现有文献报道将1,3,4-噁二唑类化合物和1,2,3-三唑类化合物引入β-咔啉环的3位,并从中筛选出一批高效低毒的衍生物作为候选化合物,开展成药性评价等工作。第二章是将L-色氨酸成盐,与不同的醛类化合物进行氧化环芳构化,得到1位具有不同取代基的β-咔啉衍生物,再经过N~9-烷基化,酯基的肼解,与三光气缩合等反应,制备出了29个目标化合物。第三章仍然是以L-色氨酸为原料,经selleck PanobinostatN~9-烷基化,酯基的肼解,酰肼还原等多步反应合成9位具有不同取代基,3位是氨基的β-咔啉中间体。最后与不同的芳基酮类化合物进行环化反应生成3位是1,2,3-三唑的β-咔啉衍生物。共制备得到23个化合物。以上两章所合成的目标化合物结构都经~1H NMR、~(13)C NMR及HRMS进行了确证。对合成的49个目标化合物采用MTT比色法进行体外抗肿瘤活性测试,评价它们对肺癌细胞(A549),胃癌细胞(BGC-823),结肠癌细胞(CT-26),肝癌细胞(Bel-7402)和乳腺癌细胞(MCF-7)这五种体外癌细胞的抗肿瘤活性。研究了其构效关系可知:在第二章中,当R~1位引入异丙基和2-氯苯基时,抗肿瘤活性显著增强;当R~9位引入苄基和4-氟苄基时,抗肿瘤活性也会得到明显提高;R~1位抗肿瘤活性依次为2-氯苯基>4-甲氧基苯基,4-甲基苯基;R~9位抗肿瘤活性次序依次为4-氟苄基>苄基>正丁基。在第三章中,当R~1为甲基取代基,R~9位无取代基,R~3为4-硝基苯基和3-三氟甲基苯基取代基时,化合物展现出较为优异的抗肿瘤活性;当R~1无取代基,R~9位为苄基取代基,R~3为3-甲基苯基、4-氟苯基、3-三氟甲基苯基取代基时,该类化合物对肿瘤细胞表现出一定的抑制作用;当R~1为异丙基取代基,R~9为甲基取代基Cellobiose dehydrogenase,R~3为苯基时,该化合物表现出较好的抗肿瘤活性。综上所述,对比两章的化合物可以看出,第二章的化合物整体的抗肿瘤活性高于第三章化合物,其中一种化合物对多种人体肿瘤细胞显示出优异的抑制活性(IC_(50)值低于10μM),例如化合物C6b、C6l、C6o,这对开发新型抗肿瘤药物中间体或先导药物具有一定的潜力。分子对接表明本文合成的化合物都能通过氢键作用,疏水作用和π-π相互作用与靶标蛋白4AGD、4FK3和6JOK结合。