目的免疫逃逸和代谢重编程被认为是导致癌症发生发展的关键因素。近年来,天然活性成分通过改变免疫微环境和调节代谢重编程被广泛用于癌症治疗。然而,人工实验筛选是耗时的、费力的,且目前没有筛选针对特定途径的候选药物的计算方法。为此,需要设计一个新的计算框架来推断免疫微环境和代谢重编程在天然活性成分抗癌作用中的贡献;进一步特异性的筛选针对免疫微环境和代谢重编程的天然活性成分。方法首先,收集608个免疫signature和69个代谢signature。然后,通过GSEA计算每个免疫signature或代谢signature在癌症和天然活性成分的转录表达中的富集程度,分别构建了癌症和天然活性成分的免疫图谱或代谢图谱。随后,通过癌症和天然活性成分的免疫/代谢图谱进行相关性分析,计算天然活性成分与癌症之间的免疫相似性评分(I_(score))和代谢相似性评分(M_(score)),评估了天然活性成分调节癌症免疫系统和代谢通路的能力。进一步将差异分析定义的癌症特异性signature,通过RGSEA计算天然活性成分对癌症的整体疗效评分(OCES)。最重要的一步,将OCES分别与I_(score)和M_(score)进一步做相关分析计算出免疫微环境和代谢重编程对整体疗效的贡献。基于COIMMR(Contribution Of the Immune Microenvironment and Metabolic Reprogramming)计算方法,筛选得到针对STAD的异甘草素和针对LGG的吐根酚碱盐酸盐并在体外评价抗癌活性:采用CCK-8实验检测异甘草素和吐根酚碱盐酸盐对MGC803细胞和SW1783细胞的抗增殖效果。采用T细胞共培养实验检测异甘草素以T细胞为介质的抑癌作用,并通过酶联免疫吸medical cyber physical systems附试验(ELISA)检测IL-2细胞因子。Western blot检测吐根酚碱盐酸盐中视黄酸代谢通路和花生四烯酸代谢通路相关蛋白水平。结果构建了癌症和天然活性成分的免疫图谱和代谢图谱,STAD和LGG分别是对免疫微环境和代谢重编程影响最大的癌症。根据相应的免疫signature研究了14880种天然活性成分和癌症之间可能的相互作用,发现6356个显著负相关的治疗关系。此外,在基于相应代谢signature的14880个潜在的相互作用中,得到了493个治疗关系。研究结果表明天然活性成分是可以通过改善免疫微环境和代谢重编程治疗癌症的,但调节免疫微环境在天然活性成分抗癌作用中的贡献度更大。进一步通过天然活性成分的排序确定了针对STAD中T细胞的异甘草素,以及针对LGG中代谢重编程的吐根酚BMN 673小鼠碱盐酸盐,异甘草素对STAD的IC_(50)是36.19μM,BMS-354825使用方法吐根酚碱盐酸盐对LGG的IC_(50)是4.721μM。T细胞共培养实验表明,异甘草素可以促进T细胞的激活和IL-2的释放以抑制STAD。Western blot实验表明,吐根酚碱盐酸盐下调SW1783细胞的花生四烯酸代谢通路中的COX-2和KAT5蛋白水平,并上调视黄酸代谢的ALDH1A2蛋白,下调CYP26A1蛋白水平。结论1.对于代谢重编程的改变,天然活性成分更主要的是以调节免疫微环境来发挥抗癌作用。2.异甘草素可以通过促进T细胞的激活抑制STAD。3.吐根酚碱盐酸盐对LGG的抑制作用与下调花生四烯酸代谢通路,上调视黄酸代谢通路ALDH1A2蛋白水平,下调CYP26A1蛋白水平有关。4.这种新方法能够确定针对特定途径的候选化合物,并计算出它们的贡献。为重新定位针对癌症的免疫和代谢功能障碍的药物创造了新的可能性,并为其他疾病的药物开发提供了新的思路。