目的:迄今为止,癌症的治疗依旧是一项重大难题,药物的耐药性,毒性等问题依然无法得到有效解决。本文旨在将靶向前药氨基膦酸酯基团引入到苦参碱的活性骨架中,然后从中筛选出具有较明确的靶点和作用机制的高效、低毒的新型苦参碱衍生物。方法:以苦参碱为原料通过开环,酯化,水解,酰基化等反应将氨基膦酸酯基团引入到苦参碱的骨架中,合成了20个新型的苦参碱氨基膦酸酯衍生物,并通过~1H NMR、~(13)C NMR、HRMS、IR等方法对化合物结构进行确认。通过分子模拟对化合物进行药代动力学、毒性和类药性预测。采用MTT法评价了目标化合物对MGC-803(人胃癌细胞)、Hela(人宫颈癌细胞)和Hep G2(人肝癌细胞)的体外抗增殖活性及对LO2(人正常肝Cobimetinib生产商细胞)的体外细胞毒性,并通过裸鼠移植瘤实验对化合物7k进行体内抗肿瘤活性评价。最后通过Western blot、Hoechst 33258染色、活性氧水平检测、线粒体膜电位检测等实验对化合物7https://www.selleck.cn/products/dabrafenib-gsk2118436.htmlk的抗肿瘤作用机制进行研究。结果:MTT法结果显示,所合成化合物对Mcl-1蛋白高表达的Hela细胞具有较好的选择性,分子模拟实验结果显示目标化合物与Mcl-1的结合能较高,化合物7k和8k与Mcl-1的结合能均高于6k,以7k最为显Flavivirus infection著。化合物7k和8k的MTT结果显示,化合物7k的抗肿瘤活性较优。体内裸鼠移植瘤实验中,化合物7k相比于顺铂毒副作用小,同时化合物7k的低剂量组和高剂量组与空白对照组相比,表现出17%(5mg/kg)和21%(10mg/kg)的肿瘤抑制作用。Hoechst33258染色实验结果表明,7k可呈浓度依赖性诱导Hela细胞凋亡,并发生细胞形态学变化;活性氧水平和线粒体膜电位检测结果表明,化合物7k可诱导细胞线粒体膜功能障碍,造成细胞内活性氧水平过高而引发氧化应激,最终导致线粒体膜通透孔开放并释放凋亡因子诱导细胞发生凋亡。结论:合成了一系列苦参碱氨基膦酸酯衍生物,体外生物活性研究表明:化合物对Hela(人宫颈癌细胞)具有明显选择性,部分化合物具有较显著的抗肿瘤活性。此外,优选化合物与Mcl-1蛋白具有较强的结合能力;并能升高活性氧水平及下调线粒体膜电位;具有一定的抑瘤活性并且无明显毒副作用。以上研究成果,可以为新型Mcl-1抑制剂设计提供理论指导。