骨质疏松症和高血压病是常共存于老年患者的两种常见疾病。降压药对骨密度和骨丢失的作用越来越受到关注。既往的研究中,关于血管紧张素转换酶抑制剂对骨质疏松症作用的研究结果一直存在争议。基于这一研究背景,本论文进行了一系列临床试验以及一项动物实验来研究血管紧张素转换酶抑制剂与骨密度与骨丢失的关系以及激肽释放酶-激肽系统在此过程中的作用,此外还分析了血管紧张素转换酶及激肽释放酶不同单核苷酸多态性(Single-nucleotide polymorphisms,SNPs)与绝经后骨质疏松症的关系。本论文包括以下主要研究内容:一.研究I血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素受体拮抗剂与老年人骨密度的相关性。目的横向分析了血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素受体拮抗剂与老年人骨密度的相关性。方法研究对象来自于在江西省南昌市区社区卫生服务中心进行健康体检的老年人群。共有964名女性受访者和1176名男性受访者纳入本研究,受访者平均年龄65岁。利用调查问卷收集受访者的一般信息、人口测量学指标、疾病史及用药史。利用双能X线骨密度仪测量腰椎及髋部骨密度。结果实验结果显示,女性受访者的骨密度显著低于男性受访者,髋部骨密度(0.716 vs.0.830g/cm~2),股骨颈骨密度(0.619 vs.0.683g/cm~2),腰椎骨密度(0.776vs.0.992g/cm~2)。女性受访者使用ACEI的比例低于男性受访者(8.6%vs.13.9%,P<0.01)。相对于女性受访者,男性受访者具有较高的吸烟史和饮酒率。在964名女性受访者中,ACEI使用者体重高于非使用者(58.5 vs.52.6kg),非校正的结果显示,在髋部、股骨颈和腰椎部位,ACEI使用者的骨密度均高于非使用者(P<0.01)。在1176名男性受访者中,在髋部、股骨颈和腰椎部位,ACEI使用者的骨密度同样均高于非使用者(P<0.01)。结论在女性受访者,ACEI使用者股骨颈骨密度显著高于非使用者,在男性受访者,ACEI使用者腰椎In Vitro Transcription Kits骨密度显著高于非使用者。在男、女受访者,ARB使用者与非使用者之间骨密度无显著差异。二.研究II血管紧张素转换酶抑制剂对老年人骨丢失的作用。目的分析血管紧张素转换酶抑制剂对老年人骨丢失的作用。研究对象来源于江西省南昌市东湖及西湖区社区卫生服务中心进行健康体检的老年人群。方法研究对象来源于江西省南昌市东湖及西湖区社区卫生服务中心进行健康体检的老年人群。纳入标准:在居民体检中筛选年龄在60-70岁之间的高血压人群,血压小于160/100mmhg,双能X线骨密度仪检测提示同时存在骨量减少或者骨质疏松者。400名男性受试者及260名女性受试者参与本研究,随机分成两组。两组受试者分别接受ACEI和ARB,实验周期52周。所有患者均进行钙剂及活性维生素D的补充。每周测定一次血压,每月进行一次门诊随访。接受药物治疗52周后,再次进行骨密度测定。结果研究结果显示,在男性受访者,ACEI使用者和ARB使用者的年龄、体重、体重改变没有显著差异,而ACEI使用者的髋部、股骨颈以及腰椎骨丢失率显著低于ARB使用者(P<0.05)。在女性受访者,ACEI使用者和ARB使用者的年龄、体重、体重改变没有显著差异,同样ACEI使用者的髋部、股骨颈以及腰椎骨丢失率显著低于ARB使用者(P<0.01)。CL13900研究购买结论ACEI使用者显著降低男、女受访者的髋部、股骨颈及腰椎的年化骨丢失率。三.研究III激肽释放酶-激肽系统介导血管紧张素转换酶抑制剂对骨质疏松的作用。目的探讨激肽释放酶-激肽系统介导血管紧张素转换酶抑制剂对骨质疏松的作用。方法本实验采用6月龄雌、雄自发性高血压大鼠。首先测定了卡托普利对正常大鼠血压、血清Ang II和缓激肽浓度的影响。其次,利用去势建立雄性大鼠和雌性大鼠骨质疏松模型。术后分别给予卡托普利和缓激肽受体阻滞剂icatibant(HOE140)12周。采集血清样本测定Ang II及缓激肽浓度、骨转换标志物,利用micro-CT测定骨密度(BMD)和骨微结构参数。取股骨样本进行力学测试,评估骨强度。结果卡托普利降低血压和血清Ang-II浓度,增加血清缓激肽浓度(P<0.05)。去势后卡托普利降低血清Ang-II浓度(P<0.05);对雌性大鼠,HOE140增加血清Ang II浓度(P<0.05)。卡托普利增加血清缓激肽浓度(P<0.05);在雄性大鼠中,HOE140降低血清缓激肽浓度(P<0.05)。卡托普利可提高大鼠尿脱氧吡啶-肌酐比值(DPD/Cr)和血清骨钙素浓度(P<0.05)。HOE140降低雄性大鼠尿DPD/Cr(P<0.05)和雌性大鼠骨钙素浓度升高(P<0.05)。卡托普利增加去势高血压大鼠的松质骨密度(P<0.05),HOE140进一步增加松质骨密度(P<0.05),这是由于小梁骨数量增加所致。在力学测试中,ACEI提高了骨强度(P<0.05),HOE140可进一步改善其骨强度(P<0.05)。研究发现,ACEI降低了雄性和雌性高血压大鼠的骨丢失,缓激肽受体阻滞剂进一步降低了骨丢失。结论使用ACEI的能够增加骨密度,同时使用BK受体拮抗剂则能够进一步提升骨密度,同时,研究结果提示对于雌性和雄性的大鼠,其selleck化学对骨密度的作用途径是不同的。四.研究IV血管紧张素转换酶及激肽释放酶不同单核苷酸多态性与绝经后骨质疏松症的关系。目的分析江西南昌地区汉族人群中的血管紧张素转换酶(ACE)基因的rs1799752、rs4291位点,缓激肽释放酶-激肽系统中组织激肽释放酶1(KLK1)基因的rs5516位点与与绝经后骨质疏松症的关系。方法研究纳入绝经后骨质疏松且无骨折的患者125例为骨松组,对照组绝经后骨量正常人群122例。骨松组与对照组相比,两组人群在年龄、BMI、月经初潮年龄、绝经年龄、产次、骨折家族史、血钙、血磷、25-羟维生素D、PINP、β-ctx方面均无统计学差异(P>0.05),在腰椎(L1-L4)骨密度、髋总骨密度、股骨颈骨密度方面有统计学差异(P<0.05)。研究将是否为骨质疏松作为因变量,将各传统因素(文化程度、BMI、生育史等)及rs1799752、rs4291位点,rs5516位点多态性位点作为自变量,进行多因素非条件Logistic回归分析。结果骨松组与对照组相比,两组人群在年龄、BMI、月经初潮年龄、绝经年龄、产次、骨折家族史、血钙、血磷、25-羟维生素D、PINP、β-ctx方面均无统计学差异(P>0.05),在腰椎(L1-L4)骨密度、髋总骨密度、股骨颈骨密度方面有统计学差异(P<0.05)。通过多因素非条件Logistic回归分析显示,研究对象的BMI、维生素D水平、雌二醇、睾酮、P1NP、β-CTX在骨质疏松组与对照组间比较有统计学差异(P<0.05)。ACE基rs1799752的DI和II基因型在骨松组与对照组之间相比有统计学差异(OR=1.013,95%CI=0.988,3.215,P<0.05),KLK1基因rs5516的GG和CG基因型在骨松组与对照组之间相比有统计学差异(OR=1.105,95%CI=0.798,2.358,P<0.05),rs4291位点基因型在骨松组与对照组之间无统计学差异(P>0.05)。ACE基因rs1799752、KLK1基因rs5516位点多态性与江西南昌地区汉族人群绝经后骨质疏松相关。结论rs1799752的DI和II基因型、rs5516的CG和GG基因型可能是江西省南昌地区汉族人群绝经后骨质疏松的危险因素。ACE基因rs4291位点多态性与江西南昌地区汉族人群绝经后骨质疏松无关。综上所述,血管紧张素转换酶抑制剂与中国老年人骨密度正相关,血管紧张素转换酶抑制剂能够减中国老年人的骨丢失。激肽释放酶-激肽系统介导血管紧张素转换酶抑制剂对骨质疏松的作用。ACE基因rs1799752、KLK1基因rs5516位点多态性与江西南昌地区汉族人群绝经后骨质疏松相关。ACE基因rs4291位点多态性与江西南昌地区汉族人群绝经后骨质疏松无关。