咔唑和吡唑类化合物是天然产物化学及有机药物化学领域广泛存在的重要杂环化合物,长期以来被应用于材料化学、药物化学及农用化学品等多个领域。如何实现此类杂环体系的高效构建及功能性修饰一直是这类化合物的研究热点,而通过多组分反应构建结构新颖的天然生物碱骨架分子,具有操作简单、原子经济性好等特点。基于此,本文探索了两条多组分反应途径用于高效构建多取代咔唑及芳胺基吡唑衍生物,两类结构共51个化合物,进而通过MTT(3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-2,5-二苯基四氮唑)比色法,对所有获得的化合物进行了潜在的抗肿瘤活性评价及结构-活性关系分析,为高效构建新颖的咔唑及吡唑类杂环分子体系提供了新的方法。具体研究内容主要分为两个部分:(1)多组分反应构建咔唑衍生物及其抗肿瘤活性研究采用吲哚、Aldol-X双官能团试剂及1,3-二羰基化合物等为底物,经反应条件筛选优化,通过便利的三组分反应实现了多取代咔唑骨架的高效构建,进而通过结构衍生设计制备得到了一系列具有结构多样性的多取代咔唑衍生物,主要包括咔唑酰胺、咔唑酰肼和咔唑酰腙等三类分子共17个化合物。评估了所有合成的咔唑衍生物对7901(胃腺癌细胞local infection)、A875(人黑色素瘤www.selleck.cn/products/d-lin-mc3-dma)和MARC145(非洲绿猴肾细胞)的体外细胞毒性活性。初步结果表明,化合物14a对7901和A875癌症细胞具有较高的抑制活性,最低IC_(50)分别为11.8±1.26和9.77±8.32μM,可作为新型咔唑类抗癌药物开发的先导分子。(2)多组分一锅法合成吡唑衍生物及其抗肿瘤活性研究采用水合肼、取代异硫氰酸酯及1,3-二羰基化合物等为起始物,经反应条件筛选,最终以最简底物实现了绿色溶剂体系下三组分高效构建芳胺基吡唑杂环骨架分子,并探索了反应机理;该方法底物适应性广,为结构新颖的吡唑衍生物制备提供了一种新的策略。随后,对所获得的共34个多取代吡唑衍生物作为潜在抗癌药物的应用进行了研究,其中18ea、18ec、18h、18s和18z已被证明对A875(人黑色素瘤)和Hep G2(肝癌细胞)细胞系具有优异的抗癌活性,并根据筛选结果讨论了可Crizotinib能的构效关系。激酶测定和分子对接实验表明,这类化合物可能是一种潜在的CDK1抑制剂。