目的 COPD的病理机制十分复杂,其中气道炎Infection ecology症是COPD最重要的病理特征,而不同的环境刺激因素及个体差异可引发不同特点的气道炎症,临床上约10～40%COPD病人表现为以嗜酸性粒细胞增加为特征的2型炎症特征,相较于中性粒细胞炎症,伴有2型炎症的COPD病人肺气肿程度更严重,且急性加重频率更高,但其具体临床特征及发生机制尚不明确。5-羟甲基-2-糠醛(5-HMF)是本课题组前期从香烟烟雾提取物中分离出的可引发小鼠2型炎症相关特征指标嗜酸性粒细胞(EOS)计数及IgE水平升高的新组分。本研究旨在明确5-HMF在COPVP-16配制D患者气道2型炎症形成中的重要作用、具体表型及分子机制。方法利用小动物雾化吸入装置构建5-HMF长期动式吸入染毒模型,基于多因子检测芯片测定炎症因子表达水平;通过流式细胞分析仪检测肺泡灌洗液(BALF)及肺组织中炎症细胞的变化,探究5-HMF呼吸暴露所致的2型炎症反应特征。采用Western blot、多重免疫荧光及扫描电镜观察GSDMD的裂解情况、活化部位及其胞膜打孔能力;利用GSDMD抑制剂进行干预,比较干预前后染毒模型中2型炎症特征的改变,明确GSDMD在5-HMF暴露所致气道2型炎症中的重要作用及机制。结果 5-HMF长期呼吸暴露后,小鼠除出现通气功能下降、肺气肿、炎性细胞浸润等典型COPD表现外,还伴有BALF中EOS、IgE、2型炎症关键细胞因子IL-33水平升高,以及肺组织中IL-33靶向调控的参与2型免疫反应的2型固有淋巴细胞(ILC2)增多等气道2型炎症特征。进一步研究发现,5-HMF可选择性诱导小鼠肺泡巨噬细胞中的GSDMD活化,导致胞膜孔洞形成,从而造成其细胞来源的IL-33释放增多;抑制GSwww.selleck.cn/products/pexidartinib-plx3397DMD活性后,体内外模型中IL-33释放水平均显著降低,且小鼠模型肺组织中ILC2随之减少,气道中EOS数目及IgE表达水平均显著降低。结论香烟烟雾中的有机组分5-HMF是促进气道2型炎症的形成的重要环境因素;5-HMF可通过选择性诱导肺泡巨噬细胞内GSDMD裂解活化,造成胞膜破坏,从而促进IL-33被动释放到胞外参与调控2型免疫反应,进而引发气道2型炎症。研究结果可为吸烟的危害评估提供新的线索,并有助于阐明COPD患者2型炎症形成的重要潜在机制,为疾病的精准诊疗提供关键理论基础。