心脑血管疾病的致病性因素之一就是高血脂症,而高血脂症的成因复杂,针对不同的发病机制有不同的药物,其中他汀类药物的效果显著,尤其是阿托伐他汀钙。阿托伐他汀钙的合成路线近十条,包括主环和侧链的合成、手性拆分法、酶催化法以及不同的后处理方式,但现有生产工艺收率低,后处理复杂,价格昂贵。本研究结合现有工艺,确立了一条新的合成阿托伐他汀钙关键中间体2-[(4Erastin供应商R,6R)-2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-1-H-吡咯]-1-(2,2-二甲基-1,3-二氧代环氧己烷)-4-乙酸叔丁酯(1)的路线,具体研究内容如下:(1)以苯乙酰氯(2)和氟苯(3)为原料,得到中间体1-(4-氟苯基)-2-苯乙酮(4),通过实验优化并结合反应机理,选择Al Cl_3为催化剂,二氯甲烷为溶剂反应4 h,收率达87.1%。(2)化合物4与卤代试剂在室温条件下发生取代反应,生成中间体2-溴-1-(4-氟苯基)-2-苯乙酮(5),经工艺优化确立氯仿为溶剂,溴为卤代试剂,氢溴酸和冰醋酸为催化剂,在30℃下反应2 h,收率可达96.0%。(3)中间体5与原料异丁酰乙酸甲酯(6)发生亲核取代反应得到2-[2-(4-氟苯基)-2-羰基-1-苯基]-4-甲基-3-羰基-戊酸甲酯(7),针对7的合成进行实验优化后,确定工艺:以碳酸钾为碱催化剂,异丙醇为反应溶剂,反应时长为12 h,反应投料比为n(5):n(6):n(碳酸钾)为1.0:1.1:1.2,可得最佳收率56.2%。(4)中间体7在碱的催化下,发生酮式分解得到1-(4-氟苯基)-5-甲基-2-苯基-1,4-二酮(selleck8),经实验优化确立以5%氢氧化钾溶液为碱催化剂,四氢呋喃和甲醇为溶剂,温度为50℃,收率可达73.7%。(5)化合物8与手性边链(4R-Cis)-6-氨乙基-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-己酸叔丁酯(9)经过酸催化反应得到关键中间体1。原料9经过精制后与中间体8,在特戊酸催化下反应,以(n)正庚烷:(n)甲苯:(n)四氢呋喃为2:1:1的混合溶剂为反应环境,收率可达79.6%,总收率为27Peptide Synthesis.56%。本工艺路线所用原料具有价格低廉,反应条件温和,后处理简单等明显优点,利于大规模工业化生产。以上各中间体与目标产物均通过~1H NMR确认结构。