由于癌症多方面的异质性,只有部分患者可以从药物治疗中获益,个性化用药对于提高药物响应率、改善患者预后有重要意义。转录组数据可反映癌症的关键生物学变异,并可表征药物对机体的扰动模式,基于此类数据的生物信息学研究在抗癌药物发现/重定向中取得了一系列成就。然而,相关研究无法直接提示癌症患者的个性化用药方案,针对特定癌种的药物作用机制研究也存在明显缺失。为此,本文将计算方法和多源转录组数据相结合,开展了以下工作。首先,本文建立了一个基于逆转疾病特征的个性化癌症药物发现分析体系CPDRTorin 1生产商(Cancer Personalized Drug Recommendation)。本体系具有三个特点:(1)计算一组参考队列作为个体癌症患者的生物学重复。(2)对于Blebbistatin非癌细胞浸润程度高的参考队列,使用反卷积算法提取癌细胞基因表达谱。(3)整合目前规模最大的药物基因组数据集LINCS和PRISM,支持进行细胞系水平的药物有效性评估。在临床胰腺癌数据集上,本体系可显著区分吉西他滨治疗敏感组与耐药组,接收者操作特征曲线下面积(AUROC)达到0.77,表现出良好的预测性能。进而,本文使用R语言将上述分析体系构建成用户友好的软件包,为癌症精准治疗研究提供了方便的分析管道。其次,本文将CPDR应用于结直肠癌个性化药物发现研究,为5位结直肠癌患者确定10种候选药物,其中9种处于临床实验或已上市阶段,且计算评估表明它们均可在细胞系实验数据中得到有效验证。本文发现,组蛋白去乙酰化酶抑制剂罗美地辛是5位患者共同的潜在治疗剂,和已有研究结论相符。进一步研究发现,PT1患者对拓扑异构酶抑制剂显著敏感,其中多柔比星和伐柔比星可能是该患者的有效治疗剂。上述结果表明,CPDR不仅可以发现已知有效药物,还可发现个体患者与药物的全新关联。最后,本文将CPDR应用于5种消化道癌(胆管癌、结直肠癌、肝癌、胃癌和食管癌),探索消化道癌间共享和差adult medulloblastoma异的药物干预基因和通路。本文为1517个样本确定了UBE2C、CDK1、PLK1、BIRC5、TOP2A等108个逆转基因,这些基因在癌症状态下显著失调,并且在药物作用后被显著逆转,是重要的候选生物标志物和治疗靶点。分析结果表明,TOP2A可能通过参与不同通路影响消化道癌的发生发展,靶向TOP2A相关通路是此类癌症的潜在的共同治疗策略,为消化道癌的药物作用机制研究提供了新的视角和线索。总之,CPDR是一个有希望为癌症患者发现个性化用药的分析…