背景再生障碍性贫血(aplastic anemia,AA)是一组以骨髓有核细胞增生减低和外周两系或三系血细胞减少为特征的骨髓衰竭性疾病。造血干细胞移植(hematopoietic stem cell transplantation,HSCT)和免疫抑制剂疗法(immunosuppressive therapy,IST)已成为AA患者的主要治疗选择。然而,HSCT需要人类白细胞抗原相匹配的供体,且有发生移植物抗宿主病和严重感染的风险,使病情加剧;而对于IST,则有1/3的患者面临病情复发的风险,且存在克隆演化出骨髓增生异常综合征和急性髓系白血病等疾病的不良反应。对于不适合移植且IST无效的患者,艾曲波帕是一种安全有效的新型治疗药物,于2018年获得美国食品药物管理局批准成为2岁及以上重型AA患者的一线治疗药物。然而,艾曲波帕在不同类型AA儿童患者中有效性和安全性研究有限,且药代动力学数据稀少。目前,艾曲波帕在我国AA儿童患者中为超说明书用药,这给我国患儿应用艾曲波帕的有效性和安全性带来不确定因素。因此,开展一项针对我国AA儿童患者的研究,丰富艾曲波帕有效性、安全性和药代动力学数据显得尤为重要。目的本研究以在AA儿童患者中使用艾曲波帕为切入点,旨在完善艾曲波帕的有效性和安全性数据,构建艾曲波帕在AA儿童患者中的群体药代动力学模型,分析影响艾曲波帕药代动力学的各种因素,为艾曲波帕在AA儿童患者中个体化治疗的开展提供数据支持。方法本研究是一项研究者发起的前瞻性、开放性、观察性临床研究,经中国医学科学院血液学研究所伦理委员会批准,并在国际临床试验网站(www.selleck.cn/products/emricasan-idn-6556-pf-03491390https://clinicaltrials.gov/)注册(NCT03844360)。有效性指标包括患者的完全缓解(complete response,CR)、部分缓解(partial response,PR)以及未缓解情况(no response,NR);安全性指标为在治疗期间的不良事件。使用美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准5.0版对不良事件进行分级,采用纳兰霍评估量表评估药物与不良事件之间的关系。收集患者的血液样本,采用高效液相色谱-紫外法测定艾曲波帕血药浓度,使用非线性混合效应模型模拟软件构建群体药代动力学模型。使用全基因组测序得到患者基因型,分析艾曲波帕药动学-药效学相关性。结果本研究共纳入23名AA儿童患者进行艾曲波帕有效性、安全性和群体药代动力学研究,其年龄中位值(范围)为7.0(3.0-14.0)岁。随访时间中位值(范围)为12(3-24)个月。15名患者存在治疗应答(5人达到CR,10人达到PR),8名患者治疗无效。艾曲波帕治疗3个月的治疗应答率(overall response rate,ORR)为34.8%,6个月的ORR为57.1%,12个月的ORR为91.7%,24个月的ORR为100.0%。对于非重型AA,3、6、12 和 24 个月的 ORR 分别为 12.5%、50.0%、100.0%和 100.0%。对于重型AA 和极重型 AA,3、6、12 和 24 个月的 ORR 分别为 46.7%、61.5%、87.5%和 100.0%。在艾曲波帕治疗期间,有一例患者发生肝毒性,无其他不良反应。23名患者的53个浓度数据用于群体药代动力学分析。具有延迟吸收的一级吸收和消除的二室模型最适合描述本研究数据。药代动力学参数的个体间变异体现于清除率(41.7%)和外周室表观分布容积(58.8%),且两者存在个体间变异相关性(18.5%)。协变量分析表明,体重影响艾曲波帕清除率和表观分布容积,包括疾病严重程度在内的其他协变量对药代动力学参数无影响。模型得到的表观清除率为0.129 L/h,中央室表观分布容积为0.602 L,外周室表观分布容积为21.1 L,隔室间表观清除率为0.0872L/h,吸收速率常数为0.294 h-1,延迟吸收时间为0.58 h。23名患者从零时刻到无穷远的给药后血药浓度-时间曲线下面积(area under the plasma concentration-time curve from time zero to infinity,AUC∞)中位值(范围)为253(131-809)μg×h/mL。纳入20名患者进行基因型分析,艾曲波帕清除率在三磷酸腺苷结合转运蛋白G超家族成员(adenosine triphosphate-binding cassette G2,ABCG2)(rs2231142,G>T)突变型显著高于野生型(p=0.02)。非重型AA患者相比于重型AA及极重型AA患者的AUC∞更低,表观清除率及经体重校正表观清除率,以及稳态时所需剂量更高,尽管该差异并无显著性。结论本研究初步评估了艾曲波帕治疗不同GSI-IX作用类型AA儿童患者的有效性和安全性,并构建了群体药代动力学模型。艾曲波帕用药6个月和12个月后的ORR为57.1%和91mito-ribosome biogenesis.7%,安全性良好。基于艾曲波帕在AA儿童患者中的群体药代动力学模型得到的口服艾曲波帕暴露量与艾曲波帕在免疫性血小板减少症儿童患者中的暴露量类似。本研究结果可为未来艾曲波帕在AA儿童患者中个体化治疗的开展提供数据支持。