目的：探讨胰高血糖素样肽1受体(GLP-1R)激动剂Exendin-4 (E4)对高糖高脂(HGHL)环境下心肌细胞损伤的影响，阐明其相关机制。方法：大鼠心肌H9C2细胞分为对照组、HGHL组、HGHL+E4组和HGHL+E4+铁死亡激活剂(Erastin)组，H9C2细胞采用33 mmol·L~(-1)葡萄糖和500μmol·L~(-1)棕榈酸脂诱导HGHL模型，HGHL+E4组和HGHL+E4+Erastin组H9C2细胞在诱导形成HGHL细胞模型后分别采用100 nmol·L~(-1) E4和5μmol·L~(-1) Erastin进行处理，CCK-8法检测各组细胞存活率，Hoechst 33258荧光染色法观察各组细胞凋亡情况，流式细胞术检测各组细胞凋亡率，2′,7′-二氢二氯荧光素二乙酸酯(DCFH-DA)荧光探针检测各组细胞中活性氧(ROS)水平，采用相关试剂盒检测各组细胞中谷胱甘肽(GSH)和丙二醛(MDA)水平，JC-1染色法检测各组细胞中线粒体膜电位(MMP)水平，FerroOrange荧光探针检测各组细胞中铁离子(Fe~(2+))水平，Westernblotting法检测各组细胞中谷胱甘肽过氧化物酶4 (GPX4)和溶质载体家族7成员11(SLC7A11)蛋白表达水平。结果：与对照组比DS-3201生产商较，HGHL组细胞存活率明显降低(P<0.05)，细胞出现碎裂和皱缩，呈典型凋亡表现，细胞凋亡率及细胞中ROS和MDA水平明显升高(P<0.05)，细胞中GSH和MMP水平明显降低(P<0.05),Fe~(2+)水平明显升高(P<0.05),GPX4和SLC7A11蛋白表达水平明显降低(P<0.05)；与HGHL组比较，HGHL+E4组细autoimmune liver disease胞存活率明显升高(P<0.05)，凋亡细胞减少，细胞凋亡率及细胞中ROS和MDA水平明显降低(P<0.05)，细胞中GSH和MMP水平明显升高(P<0.05),Fe~(2+)水平明显降低(AZD2281核磁P<0.05),GPX4和SLC7A11蛋白表达水平明显升高(P<0.05)；与HGHL+E4组比较，HGHL+E4+Erastin组细胞存活率明显降低(P<0.05)，细胞碎裂和皱缩现象明显减轻，细胞凋亡率及细胞中ROS和MDA水平明显升高(P<0.05)，细胞中GSH和MMP水平明显降低(P<0.05),Fe~(2+)水平明显升高(P<0.05),GPX4和SLC7A11蛋白表达水平明显降低(P<0.05)。结论：GLP-1R激动剂能够减轻HGHL环境下心肌细胞损伤，其保护作用可能与其抑制铁死亡有关。