脑肌酸缺乏症是AGAT和GAMT缺陷以及SLC6A8基因突变所引起的疾病,SLC6A8基因突变会导致肌酸转运蛋白缺乏症的产生。目前广泛研究的治疗药物主要为肌酸酯类和肌酸酰胺类前体药物,此类药物以不依赖于转运蛋白的方式穿越细胞膜,对于治疗肌酸转运蛋白缺乏症至关重要。以肌酸苄酯为先导化合物,依照血脑屏障透过策略和使用Chemdraw软件对设计的化合物进行理化性质的计算,使筛选得到的肌酸酯类化合物的脂水分配系数(1.84-3.29)均优于肌酸苄酯(Log P=1.MDV3100纯度13),筛选得到肌酸酰胺类衍生物的脂水分配系数(1.28-2.47)均高于肌酸苄酯和文献报道化合物。本文合成了14个肌酸类衍生物,其中5个为肌酸酯类化合物(2a-e),9个为肌酸酰胺类衍生物(4a-i)。通过阅读和总结文献,确定路线以N,N’-二-叔丁氧羰基-S-甲基异硫脲和肌氨酸为起始原料,生成Boc基团保护的肌酸(中间体1),继而使用Steglich酯化法和不同的苯甲醇类底物进行反应,期间以中间体1a的合成为研究对象,对不同的碳二亚胺类缩合剂、缩合剂的投料比、溶剂以及反应物料比进行了研究,确定了最佳工艺参数。最后在酸性条件下去除Boc保护基团。肌酸酰胺类衍生物的合成同样以中间体1和不同的芳胺类底物进行酰胺缩合反应。分别选择了活化酯法和碳二亚胺类缩合剂法进行反应,期间以中间体3f的合成为研究对象,对缩合剂和物料比进行了研究,确定了最佳的反应条件。将制备的化合物4a,2b,2e进行大鼠神经保护性测试。方法:通过线栓法建立大鼠的中脑动脉栓塞模型(MCAO),大鼠随机分组,假手术组、MCAO组、药物4a(283 mVX-661g/kg)组、药物2b(100 mg/kg)组、药物2e(100 mg/kg)组;用TTC法检测脑梗死tumor immune microenvironment面积。结论:化合物4a(30.76±3.81%)和2e(35.59±5.57%)能够改善MCAO大鼠脑梗死后神经功能缺损症状,各剂量组与假手术组比较均有统计学意义(P<0.05)。