目的手性有机磷化学品广泛分布于环境介质中,这些不对称有机污染物对人体健康的神经毒性风险尚未全面评价。因此,本研究旨在从对映体尺度探究乙酰胆碱酯酶(AChE)介导的手性有机磷化学品对神经细胞的毒性效应及其立体选择性差别,并解析对映体选择性神经毒性的微Transgenerational immune priming观基础。材料和方法人神经母细胞瘤细胞(Etoposide试剂SH-SY5Y),细胞存活率和胞内AChE酶抑制实验,离体AChE酶结合实验,原子尺度的计算毒理学方法(例如受体-配体对接、长时间分子动力学、氨基酸残基能量分解等)。结果细胞实验表明手性水胺硫磷对SH-SY5Y细胞存活率和胞内AChE酶活购买Lorlatinib性的抑制均显现出较强对映体选择性,(S)-水胺硫磷的细胞毒性明显大于(R)-水胺硫磷,且细胞毒性与水胺硫磷对映体的暴露浓度和时间呈正相关;同时,水胺硫磷对映体对胞内AChE酶活性的抑制作用表现出剂量依赖性,并且,(R)-水胺硫磷和(S)-水胺硫磷的半抑制浓度(IC50)分别是6.179μM和1.753μM,说明与(R)-水胺硫磷相比,(S)-水胺硫磷具有较大的胞内AChE抑制效应(即:神经毒性)。离体AChE酶结合实验进一步解释了SH-SY5Y细胞研究结果,水胺硫磷对映体对SH-SY5Y细胞的立体选择性毒性效应主要源自其与神经元AChE之间的生物亲和性区别。神经毒性作用模式研究结果显示,二个对映体选择性反应体系中形成强非共价作用的关键氨基酸残基存在明显区别,这与动态毒性作用过程中手性水胺硫磷的分子结构刚性和神经元AChE中底物结合区域的构象动力学和柔性密切相关,这就诠释了AChE-(R)-水胺硫磷体系中共轭效应在动态神经毒性作用过程中均呈减小趋势,而AChE-(S)-水胺硫磷体系中整体非共价作用未发生显著变化的现象。而且,我们还发现水胺硫磷对映体与芳香性Trp-86和Tyr-337残基之间形成的稳定”三明治π-π堆积效应”在立体选择性毒性反应过程中至关重要,该π堆积效应使AChE-(S)-水胺硫磷体系中范德华贡献(ΔGvdW)显著降低,并诱导对映体选择性神经毒性轭合过程出现自由能差别,进而合理阐释了突触AChE介导的(S)-水胺硫磷对SH-SY5Y神经细胞具有更强的毒性效应。结论手性有机磷化学品(例如水胺硫磷)对人体健康的神经毒性存在较强对映体选择性,在环境风险评估时,应该在对映体水平综合评价不对称有机污染物对环境和人体的健康风险。