瑞卢戈利(RLGL)主要用于治疗激素依赖性晚期前列腺癌和子宫内膜异位症等疾病,但它较差的水溶性,同时是胃肠道P-糖蛋白(P-gp)的底物导致其较低的口服生物利用度。因此,本文使用纳米晶技术制备瑞卢戈利纳米混悬液(RLGL-NS),用以提高瑞卢戈利的口服生物利用度,并且对RLGL-NS进行体内外评价。首先,通过纳米混悬液的稳定性来筛选合适的稳定剂。然后通过单因素实验进行处方和工艺的筛选与优化得到初步处方工艺,在此基础上设计正交实验得到了最优处方工艺。最优处方工艺为:瑞卢戈利浓度为0.2mg/mL,瑞卢戈利与稳定剂质量比为1:2,司盘85与TPGS(维生素E-聚乙二醇琥珀酸酯)质量比为1:1,搅拌速率为720 r/min,有机相与水相的比为1:15,超声稳定时间为1 min。药剂学评价结果显示,RLGL-NS外观澄清透亮,有淡蓝色乳光;平均粒径112 nm左右,粒径多分散系数(PDI)小于0.3,Zeta电位为-12.51 mV;在透射电镜下可观察到瑞卢戈利纳米混悬液的形态呈现圆球状,大小均一。XRD和DSC分析的结果显示,RLGL-NS中药物主要是以无定型的形式存在。稳定性实验结果表明,RLGL-NS在4℃条件下储存7日,粒径变化较小,有较好的热力学稳定性。溶解度实验结果显示,RLGL-NS在水(pH7)中的溶解度是RLGL原料药的6.4倍,明显改善了瑞卢戈利的水溶性。体外溶出实验结果显示,在三种含0.05%SDS(十二烷基硫酸钠)的缓冲液(pH1.2、pH6.8、pH7.4)的溶出介质中,RLGL-NS的药物溶出率都远高于原料药。其中在pH6.8的溶出介质中,RLGL-NS的累积溶出率为63%,RLGL的累积药物溶出率为3.4%,显著提高了药物的溶出。其次,通过平行人工膜渗透性测定实验(PAMPA实验),评价了瑞卢戈利纳米混悬液和瑞卢戈利原料药的体外渗透性。首先采用单因素实验,筛选得到制备平行人工膜的处方,处方为蛋黄卵磷脂:十二烷(m/v)=2%,助溶剂DMSO5%,涂布体积10 μL。然后使用盐酸普萘洛尔验证了 PAMPA模型的成功建立,再使用该模型评价了 RLGL-NS和RLGL的体外渗透性。实验结果显示,瑞卢戈利在制备成纳米混悬液后,有效渗透系数(lgPe)从-6.47±0.06提高到了-5.15±0.04,从低渗透性提高到了中等渗透性,渗透性有明显的提高,有利于口服吸收。此外,辅料对于其渗透性的影响不显著。再次,通过体外细胞学评价实验,评价了瑞卢戈利纳米混悬液及其原料药的初步安全性和Caco-2细胞对它们的摄取情况。细胞毒性实验的结果显示,在0.5～20μg/mL浓度范围内,瑞卢戈利纳米混悬液和瑞卢戈利原料药与Caco-2细胞selleck化学孵育24小时后显示出较好的安全性,细胞存活率均大于80%。细胞摄取实验结果显示,瑞卢戈利在制备成纳米混悬液后,能够提高Caco-2细胞对其的摄取,摄取率从原来的1.5%提高到6%,约提高到了原料药的4倍;同时辅料对摄取也有一定的促进作用,摄取率从1.5%提高到了 2.4%,约提高了 60%。这可能是TPGS的P-gp抑制作用减少了 Caco-2细胞中P-gp对瑞卢戈利的外排,进而促进了摄取。这说明瑞卢戈利纳米化联合P-gp抑制剂能够增加Caco-2细胞对其的摄取效率,有利于增强口Research Animals & Accessories服吸收。最后,动物体内药代动力学实验结果表明,RLGL-NS给药组的最大血药浓度(Cmax)为778.9±269μg/L是RLGL混悬液组的2.5倍,是RLGL物理混合(RLGL和辅料的混悬液)组的1.8倍;此外,相比于原料药组2.0 h的达峰时间,RLGL-NS组提前了 1 h;RLGL-NS组的Cell Cycle抑制剂药时曲线下面积AUC(0-t)为4283.664±61.795 μg/L·h,分别是物理混合组的1.34倍,原料药组的1.73倍。综上所述,本论文制备了瑞卢戈利纳米混悬液,通过体内外评价证明了RLGL-NS能够提高口服生物利用度,且毒副作用较低。