先天性甲状腺功能低下症(简称先天性甲减)是由于出生时甲状腺激素分泌不足导致的内分泌紊乱,是最常见的引起智力发育迟缓的疾病之一,然而甲减患者大脑发育异常的分子机制尚未阐明。与啮齿类动物相比,猪具有沟回结构,其大脑的大小、结构以及甲状腺激素代谢模式与人类更接近,有望成为揭示甲减患者Dolutegravir核磁智力发育迟缓的适宜模型。因此,本研究旨在利用能够稳定遗传的先天性甲减猪模型,解析甲状腺激素缺乏影响大脑发育的分子机制。首先对大脑表型进行分析,结果发现甲减大脑表现为萎缩,沟回变浅,以及白质发育异常。组织免疫荧光染色发现白质中的髓鞘形成不良、星形胶质细胞的形态异常以及胶质细胞的数量显著减少。上述研究表明该表型与甲减患者的临床表现相似。分别取不同脑区中大脑皮层和皮层下的白质进行单细胞转录组测序分析,发现甲状腺激素的效应基因主要在星形胶质细胞中相对高表达,且在野生和甲减组中的表达量的selleck HPLC变化趋势和甲状腺激素缺乏的状态相一致。进一步对星形胶质细胞的亚群分析发现,与野生型相比,甲减组中少了一类细胞,且在该簇细胞中发现了特异性表达的基因。通过体外实验验证了该基因在星形胶质细胞中表达,且被证实受甲状腺激素-受体轴的直接调控从而影响胶质细胞Chicken gut microbiota的发生。以上研究表明先天性甲减猪模型能够模拟人类甲减患者大脑髓鞘和白质发育不良的临床表现,且发现了影响胶质细胞发生的新机制,揭示了甲减患者智力低下的潜在原因,为甲减药物开发和疾病治疗提供大动物模型和理论基础,从而推动人类甲减的精准医疗。