磺胺类抗菌药是一类具有对氨基苯磺酰胺结构的化合物,在临床上常用于预防和治疗微生物感染。近年来,磺胺类化合物以其结构简单、抗菌谱广且不易引起二重感染等特点,新型磺胺类化合物的开发引起了科研工作者的关注。通过对其母核结构的修饰,已成功研发出多种临床磺胺类抗菌药。然而随着药物的使用,抗药性问题也愈发严重。因此,创造合成结构新颖、多样的磺胺类抗菌剂刻不容缓。本论文利用药物化学分子拼合设计原理,将具有潜在抗菌活性的二芳基甲烷片段与上市药物磺胺甲恶唑、磺胺嘧啶等结构单元进行拼合,通过1,6-插烯迈克尔CMV infection加成反应合成一系列新型二芳基类磺胺衍生物,并选取p-QMs-磺胺甲恶唑系列化合物为代表进行体外抗菌活性测试,对其生物活性进行初步探讨。具体研究内容如下:首先,以对亚甲基苯醌(1)和五种上市磺胺类药物(2)为底物,采用1,6-插烯迈克尔加成反应,成功构筑了一系列新型二芳基类磺胺衍生物。其中,考察了碱种类、催化剂种类及用量、反应温度、溶剂等条件,确定最优反应条件,并对底物进行拓展,验证了该方法的通用性。最终在绿色无溶剂条件下,利用Al Cl_3催化该反应获得结构多样的32种目标化合物(3),并经~1H NMR、~(13)C NMR波谱手段证实结构。其次,为进一步研究目标化合物是否具有生物活性,选取13种p-QMs-磺胺甲恶唑系列化合物为代表,选用大肠杆菌、金黄色葡萄球菌为测试菌株,以临Torin 1 IC50床药物氯霉素、诺氟沙星作为阳性对照进行最小抑菌浓度(MIC)测试。结果显示大多数化合物具有中等的抑菌活性,其中化合物3oa、3la、3fa对大肠杆菌的MIC值与诺氟沙星相当,是氯霉素的2倍。而后以Aotudock 4.0分子对接软件为工具,采用刚性半柔性对接方式,以活性分子3oa为例与二氢叶酸还原酶(PDB:3DRC)分子对接。结果显示3寻找更多oa中酚羟基、恶唑环、磺酰胺基中氧原子的氧原子通过氢键与蛋白质氨基酸残基相互作用,从理论上分析了化合物与细菌作用的可能机制。这些结果表明,二芳基甲烷片段的引入对提高生物活性有一定的贡献,化合物(3)值得作为抗菌候选药物进一步研究。