目的代谢相关脂肪性MK-1775肝病(MAFLD)主要表现为肝脏炎症和脂质蓄积,且可经由肝脏区域免疫中巨噬细胞介导肝细胞脂毒性损伤和糖脂代谢异常。线粒体DChinese steamed breadNA(mtDNA)作为损伤相关分子模式激活干扰素应答刺激物cGAMP相互作用体1(STING)信号,参与诱导肝细胞炎症性损伤。本研究拟探讨脂毒性暴露诱导巨噬细胞源性外泌体(iMD-Ex)对肝细胞STING信号及其衰老表型的调控机制。材料和方法胆碱缺乏饮食(CD)喂养C57BL/6小鼠建立MAFLD模型;H2O2暴露建立HepaRG细胞衰老模型;棕榈酸(PA)暴露构建脂毒性HepaRG与THP-1细胞共培养模型。超速离心法分离对照组(cMD-Ex)和PA组(iMD-Ex)THP-1细胞外泌体。结果 (1)CD组小鼠肝组织中p21、STING和IL-6表达增高;(2)H_2O_2组HepaRG细胞中SA-β-gal染色阳性增加、细胞周期S期阻滞,衰老和SASP相关基因上调,p21蛋白水平增高;(3)与巨噬细胞共培养的PA组HepaRG细胞中SA-β-gal染色阳性增多,总KD025mtDNA升高,p-STING~(Ser365)/STING、p-TBK1~(Ser172)/TBK1、p-IRF3~(Ser386)/IRF3、p21蛋白水平升高;(4)与cMD-Ex组相比,iMD-Ex组HepaRG细胞SA-β-gal阳性染色、线粒体分裂增多,胞质mtDNA增加,STING信号通路蛋白、p21、VDAC1、pDrp1~(Ser616)、Drp1蛋白水平增加,BAX蛋白减少,PAS染色减少,TC和TG水平升高。结论脂毒性微环境诱导巨噬细胞源性外泌体释放,经由VDAC1-mtDNA-STING信号轴促进肝细胞糖脂代谢异常;为探明巨噬细胞-肝细胞间通讯介导炎症-衰老通路调控的分子机制和MAFLD靶向干预提供线索。