三阴性乳腺癌(TNBC)约占所有乳腺癌的10-15%,与其他亚型乳腺癌相比,TNBC患者的预后较差。由于其强大的侵袭性和缺乏有效的靶向治疗,TNBC已成为一种危险的恶性肿瘤。免疫治疗继续在多种癌症中仍显示出很好的疗效,鉴于目前TNBC的治疗选择有限,因此发展靶向治疗的方式可能是一种很有前途的TNBC策略。CDKs抑制剂在控制细胞周期方面发挥了重要作用,它不仅可以缓解iridoid biosynthesis人类癌症的症状,而且更多还可以为癌症治疗带来新的机遇,因此它具有巨大的潜力。PROTAC(靶向蛋白降解)是一种双重功能的小分子,它包括靶蛋白配体、E3泛素连接酶配体以及一系列连接在一起的连接链,它可以有效地实现蛋白质的降解。PROTACs通过E3连接酶实现与目标蛋白(POI)的三元复合物形成,导致POI的多聚泛素化及其随后被26S蛋白酶体降解。PROTAC的作用机制及其在生物学研究和疾病治疗方面有着巨大潜力,越来越多的研究人员开始关注这一领域,越来越多的靶点被证明可以被PROTACs降解。据2022年2月最新统计,PROTACs可诱导130多种靶蛋白降解,包括癌症、免疫紊乱、病毒感染、神经退行性疾病等。目前已有10余种PROTAC进入临床研究。然而目前对于PROTACs的设计与连接链的选择没有普遍接受的规则,通常需要一定程度的经验和试验。传统开发方法需要逐步合成,耗时耗力。因此,快速构建大量用于活性筛选的PROTAC化合物库是PROTAC技术的未来方向。利用点击化学的手段已经被证明可以有效应用于PROTAC库的构建,而PANAC反应作为一种新型光点击化学反应可以实现邻硝基苄醇与伯胺交联,生成稳定的吲唑酮产物,同样具有高效和高选择性等特点,已经被广泛应用于生物荧光标记、DNA-蛋白交联和密码子拓展的蛋白定点插入研究中。本课题利用PANAC反应,合成几种具有胺基侧链的CDK配体和E3配体Decitabine抑制剂,先通过一步酰胺缩合引入邻硝基苄醇,再加入另一种配体并光照使其发生反应的方法,构建了一个能够快速得到PROTAC组装产物的库,并对产物在三阴性乳腺癌细胞上进行活性筛选,在两种细胞系上得要到抑制率数据较好的化合物共有58个。通过活性复测,证实了其在三阴性乳腺癌细胞系中良好的细胞抑制活性。该实验研究进展在一定程度上为三阴性乳腺癌的治疗提供了一种快速构建药物分子的平台,为未来治疗三阴性乳腺癌疾病药物的研发奠定了基础。