目的:本研究拟以广东省中医院中医药治疗冠心病心绞痛电子病历为数据源,利用关联规则、复杂网络、因子分子和聚类分析方法,挖掘、分析电子病历中症状、中药以及症状与中药之间的关联与规律,形成核心方药组成,其结果可能对创新药物研发具有一定的启发;同时,利用随机森林、逻辑回归、BP神经网络构建中药预测模型,提取neonatal microbiome冠心病心绞痛中药使用规则,以期为进一步构建中药治疗冠心病心绞痛辅助诊疗系统提供参考依据,辅助临床医生诊疗过程,进而提高临床诊疗效率与准确度,促进中医药的传承与发展。方法:本研究采用了以下方法:1.本研究依据心绞痛相关ICD 10编码从电子病历系统中提取原始数据,根据纳入、排除标准,筛选符合要求的病例与处方数据,并对数据进行清理和规范化,形成可分析的结构化数据库;2.通过描述性统计,分析纳入病例的基本情况和临床特征;通过频数统计、关联规则和复杂网络,分析纳入病例症状情况及其相关关系;3.分别针对纳入的全部处方数据和住院后首次处方数据,通过频数统计、关联规则、复杂网络、因子分析和聚类分析,挖掘和分析中药治疗冠心病心绞痛核心药物和常用配伍规律;利用关联规则和复杂网络分析挖掘症状与中药之间可能存在的联系;利用描述性统计进行处方剂量分析和四气五味归经分析;4.基于网络药理学和分子对接技术,探索核心方治疗冠心病心绞痛的可能机制;5.利用随机森林、逻辑回归和BP神经网络构建中医四诊信息结合遣方优化用药的预测模型,比较各模型的性能,选择性能最佳的模型预测结果。结果:本研究共导出2011～2020年该医院的1322条住院记录和50058条医嘱记录,依据纳入、排除标准并进行数据清理后,最后纳入1117条住院记录(涉及1034病例)和42933条医嘱记录(涉及4047首处方,其中1268首为住院后首次处方)。1.纳入研究病例一般情况和临床表现纳入病例中,住院时患者年龄主要集中在54岁至84岁之间。平均住院天数是6.76天,最长住院时间和最短住院时间相差45天。平均病程为48.22个月。61.06%的患者合并有高血压、糖尿病和高脂血等心绞痛危险因素疾病。84.51%的患者证候为气虚痰结证,其他证型有气阴两虚,痰瘀互结证等,这些证型符合心绞痛“阳微阴弦”基本病机。纳入病例心绞痛缓解方式主要为休息/自行缓解,其中有约20%患者表示心绞痛症状不能缓解。32%病例表示无明显因素诱发心绞痛,30PLX5622说明书%的病例表示活动后诱发。2.中药用药规律分析全部4047首处方涉及307味药物,出现频次和频率较高的10味中药分别是甘草、茯苓、半夏、白术、党参、枳壳、丹参、陈皮、三七、竹茹。入院后首次处方1268首中涉及中药262味,出现频率较高的10味中药与全部处方数据相同。基于全部处方和住院首方的关联规则分析结果涉及的核心药物以补气理气、活血化瘀、健脾化痰为主。常用药对为:茯苓+甘草、茯苓+半夏、白术+茯苓等;常用三味药配伍为:茯苓+甘草+半夏、党参+甘草+茯苓等;常见的四味药配伍有:党参+半夏+甘草+茯苓、白术+半夏+茯苓+甘草、枳壳+茯苓+甘草+半夏等。纳入中药组方时健脾益气药常配伍活血化瘀药,比如茯苓配伍三七;补气药常配伍利水渗湿药,比如白术配伍茯苓,党参配伍茯苓;健脾益气药配伍化痰药,如茯苓配伍半夏;理气药配伍化痰药LY2157299抑制剂,如瓜蒌配伍薤白。通过分析高提升度的关联规则发现,所涉及药对基本上为瓜蒌薤白半夏汤的关键药物。因子分析和聚类分析发现,提取的因子和聚成的类方多为治疗心绞痛经典名方或经典名方关键药物,比如六君子汤、血府逐瘀汤、温胆汤、瓜蒌薤白半夏汤、瓜蒌薤白桂枝汤。从纳入的处方中发现,温胆汤中常用枳壳换枳实、橘红替陈皮,再依据症状加减党参、五指毛桃、白术、三七、丹参、桃仁等。3.症状-中药关联分析通过症状与中药关联规则以及复杂网络图分析发现,相关联的主要中药是甘草、茯苓、半夏、白术、党参、丹参、陈皮、黄芪、枳壳、五指毛桃和竹茹,主要症状是胸闷、神疲懒言、胸痛、舌淡或淡白、苔腻、脉弦、脉滑、脉细或细数、舌紫暗或暗红或伴淤点、瘀斑、口干。临床在治疗以气虚、气滞、血瘀和痰饮为主要证素的心绞痛时,可根据中药配伍规则,协同使用以上药物。4.基于网络药理学和分子对接的核心方治疗心绞痛的机制研究选取温胆汤及其优化方为研究对象。研究发现,温胆汤及其优化方分别包含145和133种生物活性成分,分别涉及297和284个可能的靶点,主要活性成分包括槲皮素、柚皮素、黄芩素、山奈酚、川陈皮素、β-谷甾醇等,它们通过调节STAT3、JUN、AKT1、SRC、IL6和TNF等靶点,作用于AGE-RAG、PI3K-AKT、IL-17、TNF等多条信号通路,从而治疗冠心病心绞痛。分子对接结果显示,本研究预测的核心成分与关键靶点之间均具有较强的结合能力。5.四诊信息结合遣方优化用药的预测模型及效能基于本研究数据,利用随机森林、逻辑回归和BP神经网络方法分别构建的四诊信息结合遣方优化用药的预测模型中,随机森林模型具有相对较好的性能。仅以症状作为输入参数时,模型预测性能不如以症状为主变量辅以中药为协变量模型的性能高。通过自变量重要性评分及其逻辑回归系数发现,是否使用某味中药不仅与临床症状有关,也受已开具中药影响。依据自变量重要性评分及其逻辑回归系数,进一步提取了13个冠心病常见症状出现时推荐使用中药以及39味中药在治疗冠心病心绞痛时的常用配伍用药。此外,也基于随机森林模型,抽取出了各类中药的使用规则。结论:纳入研究的冠心病心绞痛患者的主要病机为气虚痰结。涉及处方中的核心药物包括甘草、半夏、茯苓、白术、党参等20味以补气理气、活血化瘀、健脾化痰为主的中药。中药组方时健脾益气药常配伍活血化瘀药,补气药常配伍利水渗湿药,健脾益气药配伍化痰药,理气药配伍化痰药。数据挖掘发现的因子和聚类方多为治疗心绞痛经典名方的关键药物,比如六君子汤、温胆汤、瓜蒌薤白半夏汤等。此外,发现五指毛桃这一岭南地区道地药材使用较多。五指毛桃益气补虚功同黄芪,且补而不燥,兼能祛痰平喘,化湿行气,舒筋活络,更适合岭南多热多湿的气候特点。纳入研究的处方较多使用经典化痰名方“温胆汤”,并多用橘红代陈皮、用枳壳代枳实,体现了“心脾相关”、“痰淤相关”的治疗冠心病心绞痛的学术思想和岭南中医药特色。本研究进一步运用网络药理学技术,探索温胆汤及其优化方的活性成分、靶点和通路,发现温胆汤及其优化方通过调节STAT3、JUN、AKT1、SRC、IL6和TNF等多个炎症、血管生成相关靶点如,作用于AGE-RAG、PI3K-AKT、IL-17、TNF等多条信号通路,通过抗氧化应激、抗炎活性、调节血管生成、改善血管内皮功能等调节心肌氧供平衡来缓解心绞痛的症状、发挥心肌保护作用。可见,尽管温胆汤优化方的配方与温胆汤的中药组成有差异,但它与温胆汤在治疗心绞痛的作用机制基本相同,这间接证明了温胆汤优化方中药配方的合理性。基于本研究数据构建的四诊信息结合遣方用药辅助决策的几个模型中,以随机森林表现出更好的性能。基于随机森林抽取的中药使用规则,既考虑了症状,也考虑遣方用药时已开具中药的影响,同时通过“变量重要性评分”来考量“自变量”对中药使用的影响大小,通过阳性或阴性条件来考量“自变量”对中药使用的影响方向(推荐使用或不推荐使用)。提取的复杂、多维度用药规则,可内嵌于中医辅助诊疗系统,以实现随症药味加减功能。本研究基于真实世界数据—电子病历数据,通过机器学习挖掘出的症状与中药、中药与中药之间的复杂、多维的规则,源于临床也可用于临床,可为岭南地区临床医生治疗心绞痛提供用药规律借鉴;还可将这一用药规则内嵌于辅助诊疗系统,在开方拟药时辅助随症加减用药,有助提升临床医生临床效能,促进中医药的传承与发展。