目的:本研究旨在使用孟德尔随机化(Mendelian Randomization,MR)探讨吸烟、饮酒、2型糖尿病及体重指数(Body Mass Index,BMI)与消化性溃疡病(Peptic Ulcer Disease,PUD)风险之间的因果关系。在本研究中PUD特指胃溃疡(Gastric Ulcer,GU)和十二指肠溃疡(Duodenal Ulcer,DU)。方法:一、获取数据。首先从多个国际公开数据库中获取全基因组关联研究(Genome Wide Association Study,GWAS)相关数据。二、整理数据。根据MR研究中工具变量(Instrumental Variable,IV)必须满足的三个要求(关联性、独立性和排他性)挑选整理数据;最终筛选出8个与吸烟开始GDC-0068试剂年龄(Age Smk)有关、41个与每天吸烟的数量(Cig Day,对于现在和以前的吸烟者,定量测量被装进五个箱子或用预定义的箱子收集如下:1=1-5,2=6-15,3=16-25,4=26-35和5=36+支香烟)有关、17个与戒烟状态(Smk Ces)有关、325个与个体是否经常吸烟(Smk Init)有关、82个与饮酒(Drnk Wk)有关、231个与2型糖尿病有关以及616个与BMI有关的遗传变异。三、进行两样本MR研究。本研究以逆方差加权法(Inverse Variance Weighted,IVW)为主要方法进行分析,主要效应指标为beta值,包括95%可信区间(Confidence Interval,CI)。四、质量控制。为确保本研究结果的稳健性,采用敏感性分析,包括Cochran’s Q检验、MR-egger检验、MR多效残差和离群值(MR-Presso)、MR稳健调整评分法(Robust Adjusted Profile Score,RAPS)。P<0.05为差异具有统计学意义。此外,在汇总数据中使用遗传风险得分法(Genetic Risk Score,GRS)进行二次MR分析。结果:1、吸烟与PUD风险D-Lin-MC3-DMA的相关性分析:Age Smk与GU:beta=0.0029(95%CI:-0.0066-0.0123,P=0.55);Age Smk与DU:beta=-0.0037(95%CI:-0.0117-0.0044,P=0.37);Cig Day与GU:beta=0.0012(95%CI:-0.0016-0.0041,P=0.4);Cig Day与DU:beta=0.0020(95%CI:-0.0004-0.0045,P=0.10);Smk Ces与GU:beta=0.0005(95%CI:-0.0028-0.0038,P=0.76);Smk Ces与DU:beta=0.0009(95%CI:-0.0020-0.0037,P=0.55);Smk Init与GU:beta=0.0035(95%CI:0.0021-1.0049,P=3.67E-07);Smk Init与DU:beta=0.0029(95%CI:0.0018-0.0041,P=7.57E-07)。以上结果表明,Smk Init与GU和DU在基因层面上存在显著关联,而Age Smk、Cig Day、Smk Ces与GU和DU无明显因果关系。2、饮酒与PUD的相关性分析:Drnk Wk与GU:beta=-0.0030(95%CI:-0.0078-0.0018,P=0.23);Drnk Wk与DU:beta=0.0027(95%CI:-0.0014-0.0069,P=0.20);以上结果表明,饮酒与GU和DU无明显MRI-directed biopsy因果关系。3、2型糖尿病与PUD的相关性分析:2型糖尿病与GU:beta=0.0002(95%CI:-0.0003-0.0007,P=0.43);2型糖尿病DU:beta=0.0002(95%CI:0.0006-0.24,P=0.88);以上结果表明,2型糖尿病与GU和DU无明显因果关系。4、BMI与PUD的相关性分析:BMI与GU:BMI增加一个标准差与GU的beta和相应的95%CI为0.0021(95%CI,0.0009,0.0033);BMI与DU:BMI增加一个标准差与DU的beta和相应的95%CI为0.0018(95%CI,0.0008,0.0028);以上结果表明,BMI与GU和DU在基因层面上存在显著关联。敏感性分析结果与上述分析结果一致,表明上述因果推断未受到混杂因素的影响。此外,GRSs方法也显示出了相似的结果。结论:1.在本研究中,利用两样本孟德尔随机化分析在排除了反向因果关联和混杂因素等影响因素的情况下,为Smk Init和BMI在GU和DU的发展中存在因果关联提供了遗传学证据。2.研究结果证明Age Smk,Cig Day,Smk Ces,饮酒和2型糖尿病在GU和DU的发展中不存在直接因果关联。