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由于对有色行业工业尾气的SO_2和NO_x治理起步较晚,仍在借鉴其他行业基础上不断探索新的一体化脱硫脱硝技术。因此,开发绿色、高效、低成本的同步脱硫脱硝技术是有色行业的迫切需求。其中有色冶炼过程产排的工业固废由于其高SO_2反应活性可用于冶炼烟气湿法脱硫。目前,铜冶炼渣作为新型脱硫剂已实现中试规模的脱硫应用,但脱硝率不理想。本论文针对有色行业工业尾气下缺乏合适的一体化硫硝同步脱除技术,提出利用铜冶炼固废作为新型湿法脱硫脱硝剂,结合湿法脱硝技术selleck NMR及高级氧化技术开展同步脱硫脱硝研究。针对原始铜渣体系脱硝易失活的问题,通过对铜渣热改性预处理,开展了铜渣矿相转变规律与脱硝间构效关系研究;其次,利用热改性铜渣作为新型H_2O_2基类Fenton非均相催化剂形成高级氧化体系同步脱硫脱硝,探究了该体系下自由基及非自由基生成路径。最后,通过响应面设计在扩试实验下对多个参数的交互作用进行探究,建立了二次多项式回归模型有效预测脱硝效率。本论文主要研究clinical infectious diseases结论如下:(1)针对原始铜渣湿法脱硫脱硝过程,开展了原始铜渣/KMnO_4复合浆液脱硫脱硝机理研究。原始铜转炉渣工艺矿物学研究表明,铜渣主要以铁磁铁矿、铁橄榄石及石英组成。通过对铜转炉渣浆液固液分离,结果表明,其液相主体对于脱硫脱硝起到关键作用。反应过程中浸出的金属离子,如Al~(3+)、Cu~(2+)、Fe~(2+)、Fe~(3+)、Mg~(2+)离子具有液相催化氧化亚硫酸盐作用,降低了SO_2转化为H_2SO_4的反应活化Cobimetinib半抑制浓度能,强化了SO_2吸收速率。而对于脱硝而言,Cu~(2+)+Al~(3+)离子组合具有协同作用,强化了脱硝,而Fe~(2+)离子的加入,抑制了脱硝。而通过对液相产物检测及铜渣反应前后表面性质分析,明确了原始铜渣/KMnO_4复合浆液脱硝逐渐失活的主要原因是Fe~(2+)离子的浸出,Fe~(2+)优先与MnO_4~-反应,造成了氧化剂的消耗,显著抑制了脱硝效率。(2)针对原始铜渣/KMnO_4复合浆液在脱硫脱硝过程下Fe~(2+)离子浸出造成脱硝失活的问题,提出了热改性预处理方法改善原始铜渣矿相结构,开展了热改性铜渣/KMnO_4复合浆液同步脱硫脱硝机理研究。在热改性过程中考察了改质剂种类、改质剂添加量、焙烧温度、焙烧时间对铜渣物相结构变化及其对脱硫脱硝效率的影响。得到了优化改性条件为:CaO为最佳改质剂、焙烧温度为800℃。CaO热改性铜渣/KMnO_4复合浆液的NO_x吸收容量比纯KMnO_4溶液高出约29%。利用XPS、XRD等手段对高温转型改性过程下铜渣物相转变研究,结果表明,在焙烧过程中减少了Fe(Ⅱ)物种(Fe_2SiO_4和Fe_3O_4)和金属硫化物等还原性物质含量,并伴随着新物相CuO的生成。模拟组分研究结果表明,α-Fe_2O_3是维持高脱硝活性的主要活性成分。CuO、Fe_2O_3和铁酸铜的形成使得了脱硝效率随着焙烧温度呈现“火山型”趋势。在高温区间(900-1000℃)下焙烧造成了脱硝效率从最高值下降,该区间下形成的Ca_3Fe_2(SiO_4)_3物相消耗了Fe_2O_3活性物质,是造成NO_x去除率降低的主要原因。(3)针对KMnO_4氧化剂价格昂贵,且存在MnO_2沉淀难处理的问题,开展了热改性铜渣/H_2O_2复合浆液同步脱硫脱硝研究。实验结果表明,热改性铜渣/H_2O_2复合浆液获得高脱硝容量的关键是在热改性过程中控制焙烧温度,从而有效调控铜渣表面Fe、Cu、Si元素比例,进而提高铜渣表面Fe活性位点,减少了表面Cu位点从而抑制了H_2O_2的快速自分解。铜渣物相模拟结果表明热改性铜渣(CS-CaO-900)的主要活性组分是α-Fe_2O_3和γ-Fe_2O_3,而CuO是造成浆液快速失活的主要原因。通过化学淬灭实验和EPR表征了对脱硝的活性氧物种,其结果表明,热改性铜渣/H_2O_2复合浆液下对脱硝起主要作用的活性氧物种是铜渣表面连接的羟基自由基和(·OH_(surface))和液相主体中超氧自由基(O_2~(·-)),而单线态氧(~1O_2)对脱硝贡献较小。活性氧物种主要将NO氧化为可回收型氮资源产物NO_2~-和NO_3~-,亚硝酸盐的生成速率是硝酸盐生成速率的4.6倍,表明了NO经过表面羟基自由基氧化主要生成亚硝酸盐,而经超氧自由基生成亚硝酸盐和硝酸盐。而SO_2经反应后全部转化可回收的含硫产物SO_4~(2-)。(4)开展了以扩试实验为基础的热改性铜渣/H_2O_2复合浆液同步脱硫脱硝研究。以单因素实验考察了鼓泡反应器小试及喷淋塔扩试实验中的主要反应参数,结果表明主要影响因素为反应温度、初始浆液pH值、H_2O_2浓度。基于喷淋塔湿法扩试实验(10 L/min)下,在进口NO、SO_2浓度分别为1000 ppm和500 ppm下,得到最佳反应条件为4 mol/L H_2O_2浓度、5.0 g/L热改性铜渣浆液浓度、50℃反应温度、气液比为52.8、11.0的初始浆液pH值,此时优化后最高NO_x去除率达到86%,SO_2去除率为100%。进一步使用Box-Behnken响应面法在二级串联反应器(鼓泡反应器+喷淋塔)下进行反应参数优化。三个反应参数对脱硝效率的贡献影响力依次为初始浆液pH值(X_2)>H_2O_2浓度(X_3)>反应温度(X_1)。建立了最高脱硝效率与实验响应值间二次多项式回归模型。

研究目的:颞下颌关节骨关节炎(Temporomandibular joint osteoarthritis,TMJ OA)是颞下颌关节的常见疾病,主要病理表现为关节软骨进行性退变及软骨下骨改变。临床上常引起颞下颌关节区疼痛、关节杂音、下颌运动障碍,甚至导致颜面部畸形,给患者造成极大的生理及心理压力,严重影响患者的生活质量。然而迄今为止,TMJ OA的病理特征及其分子机制尚不清楚,更缺乏有效的手段干预MRTX1133价格TMJ OA的疾病进程。骨性Ⅱ类错（牙合）畸形多数伴有后牙咬合支持高度降低,及下颌骨逆旋,从而导致关节受压及TMJ OA的发生。颞下颌关节的功能运动和生物机械力与咬合高度关系相当密切,而咬合高度降低被认为是TMJ OA的潜在发病因素。目前认为,细胞炎症因子在骨关节炎(Osteoarthritis,OA)的病理过程中扮演着重要角色。其中,前列腺素E2(Prostaglandin E2,PGE2)由多种细胞分泌,一直以来被认为是参与OA和类风湿关节炎的主要炎症因子。近年来,TMJ OA中骨破坏的研究多数聚焦于骨髓腔内外周血来源的单核巨噬细胞系统的破骨细胞分化,忽视了外源性破骨细胞在其中的重要作用。在OA发生、发展过程中,PGE2起着非常重要的作用,包括造成胶原合成减少,软骨细胞凋亡,基质金属蛋白酶合成增加,促血管生成因子合成增加,血管内皮细胞增殖增加、凋亡减少等。其中PGE2在TMJ OA中调控破骨细胞分化的机制研究尚无文献报道!本研究拟探讨在咬合高度降低诱发TMJ OA的条件下,炎症因子PGE2促进滑膜内破骨前体细胞向破骨分化的信号通路,并探索炎性因子PGE2调控破骨分化的深层分子机理,阐明咬合支持丧失致TMJ OA的机理,并为临床治疗TMJ OA提供理论依据和治疗新思路。研究方法:在本研究,拟从咬合垂直距离降低入手,建立大鼠TMJ OA模型。首先,通过Micro-CT、组织形态学观察以及免疫组化、免疫荧光等方法研究大鼠TMJ OA模型中的颞下颌关节髁突及软骨下骨的破坏以及PGE2在TMJ OA中的表达与定位。其次,体外实验通过Western Blot、PCR、TRAP染色等,进一步探究炎性微环境下PGE2-EP4/p38 MAPK/CREB轴调控破骨细胞分化的深层机制,旨在确定炎性微环境下PGE2对滑膜中诱导破骨前体细胞破骨分化的调控作用,深入探讨TMJ OA的发生、发展机制。研究结果:1.Micro-CT结果显示:实验组大鼠髁突BV/TV、BS/BV、Tb.N、BMD减小;Tb.Sp、Tb.Th升高,且均在第6周差异最明显。Mankin组织学评分显示:随着大鼠后牙咬合高度降低时间的增加,病理评分逐渐升高,第6周达到最大值。2.免疫组织化学染色显示:MMP9、RANKL、TRAP、COX2随着建模时间的增加,其表达升高,在第6周表达最明显。免疫荧光化学染色显示:实验组PGE2表local immunotherapy达主要集中在关节盘后带附近的滑膜组织中。且在第6周表达最明显。3.CCK-8细胞毒性实验结果显示:50μM、100μM PGE2可促进RAW264.7细胞增殖。Western-blot及q RT-PCR结果显示:50μM、100μM PGE2的加入可上调破骨分化标志基因(CTR、RANK、CTSK)及TRAP的蛋白及m RNA表达水平,100μM PGE2对破骨细胞分化NVP-TNKS656体内实验剂量标志基因及TRAP的蛋白及m RNA表达水平的促进作用最为显著。4.TRAP染色结果提示:100μM PGE2能显著增加破骨诱导剂诱导的TRAP阳性多核细胞的形成,促进破骨细胞分化。5.体外实验中,Western-blot及q RT-PCR结果显示:加入100μM PGE2后EP4m RNA及蛋白表达量随时间的推移逐渐升高,且2小时达到最高。6.体外实验中,Western-blot结果显示:破骨分化过程中加入PGE2后,EP4受体、p38 MAPK、p-p38 MAPK、CREB、p-CREB蛋白表达量增加;加入EP4抑制剂后,EP4受体、p38 MAPK、p-p38 MAPK蛋白表达量均降低;加入p38 MAPK抑制剂后,p-p38 MAPK、p-CREB蛋白表达显著降低。研究结论:1.大鼠咬合高度降低模型构建成功,且咬合垂直高度降低可致TMJ OA的发生。2.PGE2在TMJ髁突及滑膜组织内表达均增高,PGE2在软骨下骨和滑膜组织诱发的骨破坏中均发挥重要作用。3.100μM PGE2可诱导破骨前体细胞向破骨细胞分化。4.PGE2可通过EP4/p38 MAPK/CERB轴调控破骨前体细胞的破骨分化过程,参与髁突表面软骨及软骨下骨的破坏。

文章探讨有氧运动联合红景天口服液提高大鼠抗疲劳能力。将40只SD大鼠，随机分为安静对照组（C）、有氧运动组（E），红景天组（H），有氧运动补充红景天口服液组（S）等四组。跑台运动，速度设置为12 m/min，每周运动6次，每天运Cell Biology动时间1 h.建立大鼠负重游泳抗疲劳模型，每天给红景天组和有氧增补红景天口服液组的大鼠大鼠灌2 ml红景天（300 mg/100g），每组大鼠负重游泳时间记录在最后一次训练结束后进行。通过数据分析显示：与C组相比，运动组和红景天组大鼠负重游泳时间明显延长（P<0.05）,C组的大鼠肝糖原和肌糖原含量较其他三组均有所下降（P<0.05），单纯有氧运动组和红景天组的大鼠肝糖原和肌糖原含量虽有所增加，但与有氧运动联合红景天组有显著差异（P<0.05），体内血尿素氮和血乳酸含量均有所下降；较安静的对照组，有氧运动组、红景天组、有氧运动组与红景天组的大鼠血清中的总抗氧化能力均有所提高，SOD、CAT和SAHAGSH-PX的活性均有明显提高（P<0.05）,MDA则有明显下降（P<0.05）。数据分析得到，长期规律的有氧运动联合补充红景天口服液可以selleck激酶抑制剂延缓机体发生运动性疲劳，其机制是通过提高机体抗氧化能力、降低氧化应激水平，且优于单纯有氧运动或红景天口服液效果。

目的 基于铁死亡信号通路探讨葛根素改善对乙酰氨基酚（APAP）诱导小鼠急性肝损伤的作用及机制。方法 将24只C57BL/6J小鼠随机分为正常组、模型组及葛根素低、高剂量组（50、200 mg·kg~(-1)），每组6只；每天1次，连续灌胃（10 m L·kg~(-1)）预给药3 d；末次给药1 h后，模型组及葛根素低、高剂量组小鼠腹腔注射APAP(300 mg·kg~(-1)），复制药物性肝损伤（DILI）小鼠模型。24 h后，采用微板法检测小鼠血清谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）和乳酸脱氢酶（LDH）水平；采用HE染色法观察肝脏组织病理变化；采用TUNEL染色法观察肝细胞凋亡情况；TBA法检测小鼠肝脏组织中丙二photodynamic immunotherapy醛（MDA）的含量；免疫荧光法检测肝组织中活性氧（ROS）、4-羟基壬烯醛（4-HNE）、谷胱甘肽过氧化物酶4(GPX4）及溶质载体家族7成员11(SLC7A11）的表达水平；q RT-PCR法检测肝脏组织铁死亡相关基因GPX4、转铁蛋白受体（TFRC）、溶质载体家族11成员2(SLC11A2)m RNA表达水平。结果 与正常组比较，模型组小鼠的血清ALT、AST、LDH水平显著升高（P<0.01）；肝小叶出现明显损伤，肝细胞肿胀破裂，胞质空泡化，细胞核碎裂，肝血窦充血及炎性细胞浸润，凋亡细胞增多；肝组织中MDA水平明显升高（P<0.05),ROS、4-HNE红色荧光（阳性表达）显著增强（P<0.05,P<0.01),GPX4、SLC7A11红色荧光（阳性表达）显著减弱（P<0.01),GPX4、SLC11A2 m RNA表达均明显下调（P<0.05),TFRC表达有下调趋势，但差异无统计学意义（P>0.05）。与模型组比较，葛根素低、高剂量组小鼠的血清AST、LDH水平显著降低（P<0.05,P<0.01），血清ALT水平有降低趋势，但差异无统计学意义selleck化学（P>0.05）；肝小叶结构较清晰，肝索呈放射状排列，肝组织坏死面积及凋亡细胞明显减少；肝组织中MDA水平明显降低（P<0.05),ROS、4-HNE红色荧光（阳性表达）显著减弱（P<0.05,P<0.01）。葛根素低Fulvestrant采购剂量组小鼠肝组织中的GPX4、SLC7A11红色荧光（阳性表达）明显增强（P<0.05,P<0.01），葛根素高剂量组小鼠肝组织中的GPX4、SLC7A11红色荧光（阳性表达）有增强趋势，但差异无统计学意义（P>0.05）。葛根素低剂量组小鼠肝组织中的GPX4、TFRC m RNA表达明显上调（P<0.05），葛根素高剂量组小鼠肝组织中的GPX4、SLC11A2 m RNA表达明显上调（P<0.05）。结论 葛根素对APAP诱导的DILI小鼠有明显的保护作用，可能与其通过SLC7A11/GPX4通路抑制细胞铁死亡有关。

目的:观察阔叶十大功劳对溃疡性结肠炎(UC)小鼠结肠炎症反应的影响,并从NF-κB信号通路初步探讨其作用机制。方法:48只C57BL/6J小鼠,随机分为正常组、模型组、阔叶十大功劳低剂量组(2.3g/kg)、阔叶十大功劳中剂量组(4.6g/kg)、阔叶十大功劳高剂量组(9.2g/kg)、美沙拉嗪组(0.2g/kg),每组8只。正常组每日自由饮水,其余各组均自由饮用2.5%葡聚糖硫酸钠(Dextran sulfate sodium,DSS)建立UC小鼠模型,造模与灌胃同时进行,连续10日。期间每日记录小鼠体质量变化与疾病活动指数(Disease activity index,DAI)评分。实验结束后,颈椎脱臼处死小鼠,观察并记录结肠长度,苏木素-伊红(HE)染色法观测结肠组织病理状态,Western blotting检测结肠组织中紧密连接蛋白Claudin-1、Occludin、ZO-1的水平,酶联免疫吸附实验(ELISA)检测结肠组织中炎症因子TNF-α、IL-10、IL-1β及IL-6的水平,WesterIACS-10759 NMRn blotting法检测结肠组织胞浆和胞核中NF-κB蛋白水平。结果:与正常组相比,模型组小鼠体质量明显下降、疾病活动指数(DAI)评分显著增高、结肠长度明显缩短(P<0.01),结肠组织病理损伤显著,病理评分显著增高(P<0alternate Mediterranean Diet score.01),结肠组织中紧密连接蛋白Claudin-1、Occludin、ZO-1水平显著下降(P<0.01),结肠组织中促炎因子IL-1β、IL-6及TNF-α水平明显升高、抑炎因子IL-10水平显著降低(P<0.01),结肠组织胞浆中NF-κB蛋白水平明显减少、胞核中NF-κB蛋白水平显著增加(P<0LY294002 MW.01)。与模型组比,阔叶十大功劳中高剂量组和美沙拉嗪组小鼠体质量显著增加、DAI评分显著下降、结肠长度显著增加(P<0.05,P<0.01),结肠病理损伤显著改善,中高剂量组病理评分明显下降(P<0.05,P<0.01),阔叶十大功劳中高剂量组结肠组织中紧密连接蛋白Claudin-1、Occludin、ZO-1蛋白水平显著升高(P<0.05,P<0.01),结肠组织中促炎因子TNF-α、IL-1β、IL-6水平明显降低、抑炎因子IL-10水平显著升高(P<0.05,P<0.01),阔叶十大功劳中高剂量组结肠组织胞浆中NF-κB蛋白水平显著升高、胞核中NF-κB蛋白水平明显下降(P<0.05,P<0.01)。结论:阔叶十大功劳可改善由DSS诱发的UC小鼠结肠组织炎症反应,改善小鼠结肠上皮黏膜屏障功能,维持紧密连接的完整性,保护肠道黏膜,其机制可能与调控NF-κB信号通路有关。

目的：探讨青海地区非小细胞肺癌（NSCLC）患者血小板/淋巴细胞比值（PLR）、中性粒细胞/淋巴细胞比值（NLR）、系统性炎症反应指数（SIRI）、热休克蛋白90α(HSP90α)预测表皮生长因子受体（EGFR）基因突变的临床价值。方法：选择2020年3月至2023年3月青海大学附属医院收治的青海地区135例NSCLC且行EGFR基因检测的患者为研究对象，根据EGFR突变发生情况将患者分为EGFR突变型组（64例）与野生型组（71例）。检测PLR、NLR、SIRI、HSP90α。采用多因素Logistic回归分析EGFR基behaviour genetics因突变的影响因素，受试者工作特征（ROC）曲线分析PLR、NLR、SIRI、HSP90DS-3201α联合应用预测NSCLC患者发生EGFR基因突变的效能。结果：EGFR突变型组血浆HSP90α水平高于野生型组（P<0.05）,PLR、NLR、SIRI低于野生型组（P<0.05）。多因素Logistic回归分析显示，女性、腺癌、高HSP90α是NSCLC患者发生EGFR基因突变的危险因素（P<0.05），高PLR、NLR、SIRI是保护因素（P<0.05）。PLR、NLR、SIRI、HSP90α预测NSCLC患者发生EGFR基因突变的曲线下面积为0.783、0.826、0.815、0.811，联合预测曲线下面积为0.932，高于单独预测。结论：青海地区EGFR基因突变的NSCLC患者PLR、NLR、SIRI降低，HSP90α增高。联合PLR、NLR、Lapatinib半抑制浓度SIRI,HSP90α对EGFR基因突变的发生具有较高的预测价值。

目的 分析闭角型青光眼合并白内障患者采取超声乳化白内障摘除联合房角分离术治疗的效果。方法 选取2021年1月—2022年1月本院收治的62例闭角型青光眼合并白内障患者为研究对象，以随机数字表法将其分成参考组及实验组，每组31例。参考组行青光眼白内障联合手术治疗，实验组行超声乳化白内障摘除联合房角分离术治疗，以治疗有效率、视力、眼压、中央前房深度、房角宽度、术后并发症及生活质量评价两组治疗效果。结果 两组治疗有效率比较，实验组显高（P<0.05）；两组视购买PLX-4720力、眼压、中央前房深Oral probiotic度、房角宽度比较，实验组显优（P<0.05）；两组术后并发症发生率比较，实验组显低（P<0.05）；两组生活质量比较，实验组显高（P<0.05）。结论 闭角型青光眼合并白内障患者采取超声乳化白内障摘除联合房角分离术治疗可提升患者的治疗效AZD6738临床试验果，改善其视力、眼压、中央前房深度及房角宽度，降低并发症产生率，从而提升患者生活质量。此种方法值得推广于临床。

目的:探讨尺胫针加电针联合骨痹汤熏蒸对腰椎间盘突出症患者的下肢感觉障碍改善、神经传导速度和血清TLR4信号通路的影响。方法:将112例腰椎间盘突出症患persistent congenital infection者作为本研究对象,病例收集时间为2021年6月—2022年1月,将112例研究对象分为对照组和试验组,对照组采取骨痹汤熏蒸治疗,试验组采取骨痹汤熏蒸联合尺胫针加电针治疗。两组均治疗8周。对比两组患者疗效情况、VAS麻木评分、改良MRC肌力分级评分、感觉功能评分、直腿抬高角度、腓总神经和胫总神经传导速度以及Toll样3受体4(TLRNirmatrelvir半抑制浓度4)和核因子-κB(NF-κB)表达水平。结果:试验组治疗总有效率94.64%(53/56),比对照组的82.14%(46/56)显著更高,差异具有统计学意义(P<0.05);治疗结束后对照组和试验组VAS评分与治疗前比较均降低,且试验组VAS评分比对照组显著更低,差异具有统计学意义(P<0.05);治疗结束后两组浅感觉、深感觉与复合感觉评分与治疗前比较均升高,且试验组浅感觉、深感觉与复合感觉评分比对照组显著更高,差异具有统计学意义(P<0.05);治疗结束后两组直腿抬高角度与治疗前比较均升高,且试验组直腿抬高角度比对照组显著更高,差异具有统计学意义(P<0.05);对照组和试验组改良MRC评分与治疗前比较均升高,且试验组改良MRC评分比对照组显著更高,差异具有统计学意义(P<0.05);治疗结束后对照组和试验组腓总神经传导速度、胫总神经传导速度和F波出现率与治疗前比较均升高,且试验组腓总神经传导速度、胫总神经传导速度和F波出现率比对照组显著更高,selleck 3-Methyladenine差异具有统计学意义(P<0.05);治疗结束后对照组和试验组TLR4 m RNA和NF-κB m RNA表达水平与治疗前比较均降低,且试验组TLR4 m RNA和NF-κB m RNA表达水平比对照组显著降低,差异具有统计学意义(P<0.05)。结论:尺胫针加电针联合骨痹汤熏蒸对腰椎间盘突出症患者下肢感觉障碍改善效果较好,有助于提高神经传导速度,可通过抑制TLR4/NF-κB信号通路达到治疗目的。

背景再生障碍性贫血(aplastic anemia,AA)是一组以骨髓有核细胞增生减低和外周两系或三系血细胞减少为特征的骨髓衰竭性疾病。造血干细胞移植(hematopoietic stem cell transplantation,HSCT)和免疫抑制剂疗法(immunosuppressive therapy,IST)已成为AA患者的主要治疗选择。然而,HSCT需要人类白细胞抗原相匹配的供体,且有发生移植物抗宿主病和严重感染的风险,使病情加剧;而对于IST,则有1/3的患者面临病情复发的风险,且存在克隆演化出骨髓增生异常综合征和急性髓系白血病等疾病的不良反应。对于不适合移植且IST无效的患者,艾曲波帕是一种安全有效的新型治疗药物,于2018年获得美国食品药物管理局批准成为2岁及以上重型AA患者的一线治疗药物。然而,艾曲波帕在不同类型AA儿童患者中有效性和安全性研究有限,且药代动力学数据稀少。目前,艾曲波帕在我国AA儿童患者中为超说明书用药,这给我国患儿应用艾曲波帕的有效性和安全性带来不确定因素。因此,开展一项针对我国AA儿童患者的研究,丰富艾曲波帕有效性、安全性和药代动力学数据显得尤为重要。目的本研究以在AA儿童患者中使用艾曲波帕为切入点,旨在完善艾曲波帕的有效性和安全性数据,构建艾曲波帕在AA儿童患者中的群体药代动力学模型,分析影响艾曲波帕药代动力学的各种因素,为艾曲波帕在AA儿童患者中个体化治疗的开展提供数据支持。方法本研究是一项研究者发起的前瞻性、开放性、观察性临床研究,经中国医学科学院血液学研究所伦理委员会批准,并在国际临床试验网站(www.selleck.cn/products/emricasan-idn-6556-pf-03491390https://clinicaltrials.gov/)注册(NCT03844360)。有效性指标包括患者的完全缓解(complete response,CR)、部分缓解(partial response,PR)以及未缓解情况(no response,NR);安全性指标为在治疗期间的不良事件。使用美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准5.0版对不良事件进行分级,采用纳兰霍评估量表评估药物与不良事件之间的关系。收集患者的血液样本,采用高效液相色谱-紫外法测定艾曲波帕血药浓度,使用非线性混合效应模型模拟软件构建群体药代动力学模型。使用全基因组测序得到患者基因型,分析艾曲波帕药动学-药效学相关性。结果本研究共纳入23名AA儿童患者进行艾曲波帕有效性、安全性和群体药代动力学研究,其年龄中位值(范围)为7.0(3.0-14.0)岁。随访时间中位值(范围)为12(3-24)个月。15名患者存在治疗应答(5人达到CR,10人达到PR),8名患者治疗无效。艾曲波帕治疗3个月的治疗应答率(overall response rate,ORR)为34.8%,6个月的ORR为57.1%,12个月的ORR为91.7%,24个月的ORR为100.0%。对于非重型AA,3、6、12 和 24 个月的 ORR 分别为 12.5%、50.0%、100.0%和 100.0%。对于重型AA 和极重型 AA,3、6、12 和 24 个月的 ORR 分别为 46.7%、61.5%、87.5%和 100.0%。在艾曲波帕治疗期间,有一例患者发生肝毒性,无其他不良反应。23名患者的53个浓度数据用于群体药代动力学分析。具有延迟吸收的一级吸收和消除的二室模型最适合描述本研究数据。药代动力学参数的个体间变异体现于清除率(41.7%)和外周室表观分布容积(58.8%),且两者存在个体间变异相关性(18.5%)。协变量分析表明,体重影响艾曲波帕清除率和表观分布容积,包括疾病严重程度在内的其他协变量对药代动力学参数无影响。模型得到的表观清除率为0.129 L/h,中央室表观分布容积为0.602 L,外周室表观分布容积为21.1 L,隔室间表观清除率为0.0872L/h,吸收速率常数为0.294 h-1,延迟吸收时间为0.58 h。23名患者从零时刻到无穷远的给药后血药浓度-时间曲线下面积(area under the plasma concentration-time curve from time zero to infinity,AUC∞)中位值(范围)为253(131-809)μg×h/mL。纳入20名患者进行基因型分析,艾曲波帕清除率在三磷酸腺苷结合转运蛋白G超家族成员(adenosine triphosphate-binding cassette G2,ABCG2)(rs2231142,G>T)突变型显著高于野生型(p=0.02)。非重型AA患者相比于重型AA及极重型AA患者的AUC∞更低,表观清除率及经体重校正表观清除率,以及稳态时所需剂量更高,尽管该差异并无显著性。结论本研究初步评估了艾曲波帕治疗不同GSI-IX作用类型AA儿童患者的有效性和安全性,并构建了群体药代动力学模型。艾曲波帕用药6个月和12个月后的ORR为57.1%和91mito-ribosome biogenesis.7%,安全性良好。基于艾曲波帕在AA儿童患者中的群体药代动力学模型得到的口服艾曲波帕暴露量与艾曲波帕在免疫性血小板减少症儿童患者中的暴露量类似。本研究结果可为未来艾曲波帕在AA儿童患者中个体化治疗的开展提供数据支持。

根毛是植物根表皮细胞向外凸起形成的管状结构,它将根系与土壤连接起来,在养分吸收,与微生物互作和帮助植物锚定等方面起着重要的作用。根毛也是研究细胞命运决定、极性细胞生长的优良模式系统。因此,研究调控根毛生长的分子机制具有重要意义。类受体激酶RLKs(Receptor-like kinases)定位于细胞膜上,承担着感知和传递信号的功能。胞质类受体激酶RLCKs(Receptor-like cytoplasmic kinases)是一种特殊的无胞外配体结合域的RLK,能够较早的接收到外界环境传来的信号,通过与RLKs互作并磷酸化下游靶蛋白进行信号传递,进而调控植物生长、发育、响应胁迫等生命过程。根毛的生长发育受到多方面因素的影响,精细而又复杂的基因调控网络是植物灵活响应外界环境信号的关键。我们鉴定分析了胞质类受体激酶编码基因SRH1的表达和亚细胞定位,发现突变体的根毛变短。我们利BLZ945溶解度用膜酵母双杂交系统筛选了SRH1的互作蛋白,并对其互作蛋白PIP3A、HRL的表达模式和功能进行了初步探究。具体结果和结论如下:(1)SRH1调控根毛的生长通过对SRH1的T-DNA插入突变体进行分析,发现srh1与野生型相比根毛长度变短,且外源SRH1能够互补srh1根毛变短的表型,说明SRH1调控根毛的生长过程。为进一步支持SRH1在根毛生长过程中发挥功能,我们通过对GUS报道基因转基因材料进行GUS染色,观察SRH1的表达模式,发现SRH1组成型表达且在根毛中高量表达。亚细胞定位结果显示SRH1定位于质膜,在细胞质中也存在部分定位。以上结果暗示SRH1调控根毛的生长。(2)SRH1与PIP3A及HRL互作为进一步揭示SRH1调控根毛生长的分子机制,我们利用膜酵母双杂交系统筛选SRH1的互作蛋白。通过酵母系统筛库,我们共筛选到27个可能与SRH1互作的蛋白,从中优先选取了在根毛中高量或特异表达的5个候选基因Long medicines进一步研究。进一步的酵母双杂交及Split-LUC实验结果表明,SRH1与PIP3A、HRL存在相互作用,而SRH1与候选蛋白MRH1、MRH5及PAE7不互作。(3)PIP3功能缺失突变体与野生型相比根毛变短PIPs编码质膜内在蛋白,在调节水分及小分子物质运输等过程发挥着重要作用。PIP3A属于PIP家族,通过进化树分析及同源序列比对,发现PIP3A有一个高度同源的蛋白PIP3B。生物信息学结果显示PIP3A与PIP3B组成型表达,且在根中高量表达。我们创制了PIP3A及PIP3B融合绿色荧光蛋白的转基因材料,利用共聚焦显微成像观察发现PIP3A及PIP3B主要定位于质膜上,在细胞质中也存在定位。我们利用CRISPR/Cas9技术获得了pip3a-1;pip3b-1和pip3a-2;pip3b-2双突变体。对双突变体根毛生长状况进行观察分析,发现双突变体与野生型相比根毛变短。(4)HRL突变体与野生型相比根毛无明显差异HRL是一类未被鉴定的蛋白,可能参与植物的超敏反应,诱导细胞发生程序性死亡。我们创制了HRL自身启动子驱动的GUS报道转基因材料,并进行GUS染色分析,发现HRL在拟南芥的小苗、叶片、花序等组织均有表达,且在根毛生长的各个阶段均高量表达。我们创制了HRL融合绿色荧光蛋白的转基因材料,利用共聚焦显微成像,发现HRL定位在细胞质中。我们订购了HRL的两个T-DNA插入突变体,通过侧翼序列比对发现T-DNA均插入在HRL的5’-UTR区域,qRT-PCR检测结果显示这两个突变体中HRL的表达量显著下调。与野生型相比,这两个突变体的根毛并无明显变化。综上所述,胞质类受体激酶SRH1是拟南芥根毛生长的调节因子。我们通过膜酵母系统筛库,筛选SRH1的互作蛋白,并利用多种方法验证了SRH1与两个候选蛋白之间的互作关系。对互作蛋白PIP3A、HRL进行初步的功能研究发现,PIP3功能缺失影响根毛生长,而HRL的功能还有待深入研究。这些数据对于我们解析根毛生长调控网络,以及深入理解类受体激酶家Navitoclax IC50族在细胞极性生长中发挥的作用具有参考价值。